Abstract
L’empoisonnement aux champignons est une cause relativement rare d’insuffisance hépatique aiguë (IFA). Le présent article analyse la pathogenèse, les caractéristiques cliniques, les indicateurs de pronostic et les stratégies thérapeutiques de l’ALF secondaire à l’ingestion d’Amanita phalloides, qui représente la cause la plus courante et la plus mortelle d’intoxication par les champignons. Les lésions hépatiques dues à Amanita phalloides sont liées aux amanitines, de puissantes toxines qui inhibent l’ARN polymérase II, entraînant une synthèse protéique déficiente et une nécrose cellulaire. Après une phase de latence asymptomatique, le tableau clinique se caractérise par des symptômes gastro-intestinaux, suivis d’une atteinte hépatique et rénale. L’empoisonnement à l’amatoxine peut évoluer vers une ALF et finalement la mort si une transplantation hépatique n’est pas effectuée. Le taux de mortalité après une intoxication par Amanita phalloides varie de 10 à 20 %. La prise en charge de l’empoisonnement à l’amatoxine consiste en des soins médicaux préliminaires, des mesures de soutien, des thérapies de désintoxication et une transplantation hépatique orthotopique. L’efficacité clinique de toute modalité de traitement est difficile à démontrer car aucun essai clinique randomisé et contrôlé n’a été rapporté. L’utilisation de dispositifs d’assistance hépatique extracorporelle ainsi que la transplantation hépatique auxiliaire peuvent représenter des options thérapeutiques supplémentaires.
1. Introduction
L’insuffisance hépatique aiguë (ILA) peut être causée par l’ingestion de champignons contenant des hépatotoxines exceptionnellement puissantes . Parmi les intoxications aux champignons, le syndrome de l’amatoxine est de première importance car il représente environ 90% des décès . Il se caractérise par une période d’incubation asymptomatique suivie des phases gastro-intestinale et hépatotoxique, conduisant finalement à une défaillance multi-organique et au décès.
Bien que l’incidence exacte de l’intoxication par les champignons ne soit pas précisément estimée en raison d’un nombre vraisemblablement relativement élevé de cas non déclarés, l’intoxication par les amatoxines est un problème mondial. Environ 50 à 100 cas mortels sont signalés chaque année en Europe occidentale, étant moins fréquents aux États-Unis ; cependant, des cas d’empoisonnement à l’amatoxine provenant d’Afrique, d’Asie, d’Australie et d’Amérique centrale et du Sud ont également été décrits .
L’empoisonnement à l’amatoxine est causé par des espèces de champignons appartenant à trois genres Amanita, Galerina et Lepiota, la majorité des décès étant attribuables à Amanita phalloides, communément appelé le chapeau de la mort (Figure 1).
Image du champignon Amanita phalloides, communément appelé le chapeau de la mort.
Etant la cause la plus fréquente et la plus mortelle d’intoxication par les champignons, le présent article analyse la pathogenèse, les caractéristiques cliniques, les indicateurs pronostiques et les stratégies thérapeutiques de l’ALF secondaire à une intoxication par Amanita phalloides.
2. Mécanisme de la toxicité d’Amanita et pathogénie des lésions hépatiques
La toxicité d’Amanita phalloides est liée à deux groupes distincts de toxines : les phallotoxines et les amatoxines.
Les phallotoxines sont constituées d’au moins sept composés, qui ont tous sept anneaux peptidiques similaires. Leur toxicité réside dans la liaison thiamide de l’atome de soufre situé sur le cycle indole. Ces toxines endommagent la membrane cellulaire des entérocytes et sont donc responsables des premiers symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée) présentés par presque tous les patients. Même si les phallotoxines sont très toxiques pour les cellules du foie, elles ajoutent peu à la toxicité d’Amanita phalloides car elles ne sont pas adsorbées par l’intestin et n’atteignent pas le foie .
Les amatoxines sont des octapeptides bycycliques, formés par au moins neuf composés différents . Parmi les amatoxines, l’α-amanitine est le principal composant et, avec la β-amanitine, est probablement responsable de l’effet toxique . Elles ne sont pas détruites par la cuisson et peuvent être encore présentes dans le champignon après de longues périodes de stockage au froid . La dose létale est très faible : aussi peu que 0,1 mg/kg de poids corporel peut être létal chez les adultes et cette quantité peut être adsorbée même en ingérant un seul champignon.
Les amanitines sont adsorbées par l’épithélium intestinal et se lient faiblement aux protéines sériques. Le foie est le principal organe affecté, car il est le premier organe rencontré après l’absorption dans le tractus gastro-intestinal . Une fois dans le foie, les amanitines sont transportées par un système de transport non spécifique dans les hépatocytes, produisant une nécrose centrolobulaire étendue . Environ 60 % de l’α-amanitine absorbée est excrétée dans la bile et retourne au foie via la circulation entéro-hépatique . Cependant, d’autres organes, notamment le rein, sont sensibles à leur toxicité. Les amatoxines ne sont pas liées de manière significative aux protéines et sont éliminées du plasma dans les 48 heures suivant l’ingestion . Elles sont filtrées par le glomérule et réabsorbées par les tubules rénaux, ce qui entraîne une nécrose tubulaire aiguë. Enfin, dans des études post-mortem animales et humaines, des dommages cellulaires ont également été constatés dans le pancréas, les glandes surrénales et les testicules .
Les amanitines interagissent directement avec l’enzyme ARN polymérase II dans les cellules eucaryotes et inhibent la transcription, provoquant une diminution progressive de l’ARNm, une synthèse protéique déficiente et la mort cellulaire. Pour cette raison, les tissus métaboliquement actifs dépendant de taux élevés de synthèse protéique, tels que les cellules du tractus gastro-intestinal, les hépatocytes et les tubules convolutés proximaux du rein, sont affectés de manière disproportionnée.
Parmi d’autres mécanismes toxiques potentiels, il a été proposé que l’alpha-amanitine agisse en synergie avec des cytokines endogènes (par exemple, le facteur de nécrose tumorale) et que cela pourrait causer des dommages cellulaires par l’induction de l’apoptose .
3. Caractéristiques cliniques et diagnostic
Le tableau clinique dû à une intoxication par Amanita phalloides peut aller d’une présentation subclinique légère à une évolution fulminante mortelle. Par conséquent, tous les patients intoxiqués par Amanita phalloides ne développent pas une ALF et n’ont pas une issue fatale. La gravité globale de l’intoxication dépend de la quantité de toxine ingérée et du temps écoulé entre l’ingestion et le début du traitement.
Le tableau clinique de l’intoxication par Amanita phalloides est classiquement divisé en quatre phases consécutives (tableau 1).
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(1) Phase de latence. Les toxines n’étant pas irritantes par elles-mêmes, la phase initiale est caractérisée par l’absence de tout signe ou symptôme. Le temps d’incubation va de 6 à 40 heures avec une moyenne d’environ 10 heures. Il est important, pour un diagnostic précoce, de suspecter une intoxication par les amatoxines dans tous les cas où la période de latence entre l’ingestion du champignon et l’apparition des symptômes est relativement longue, car d’autres champignons toxiques qui ne provoquent pas d’atteinte hépatique induisent généralement des symptômes gastro-intestinaux beaucoup plus tôt, 1 à 2 h après l’ingestion .
(2) Phase gastro-intestinale. Cette phase est caractérisée par des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales crampes et une diarrhée sécrétoire sévère. La diarrhée et les vomissements peuvent devenir grossièrement sanglants. Cette phase gastro-entérique peut être suffisamment grave pour entraîner des perturbations acido-basiques, des anomalies électrolytiques, une hypoglycémie, une déshydratation et une hypotension. Cette deuxième phase dure 12 à 24 heures. Après quelques heures, le patient semble s’améliorer cliniquement, si la déshydratation a été corrigée. Les tests des fonctions hépatiques et rénales sont généralement normaux à ce stade de la maladie. Si l’association avec des champignons toxiques n’est pas faite, ces patients peuvent être diagnostiqués à tort avec une gastro-entérite et renvoyés chez eux s’ils sont hospitalisés.
(3) Convalescence apparente. 36-48 h après l’ingestion, des signes d’atteinte hépatique peuvent apparaître. Dans cette troisième étape, malgré l’amélioration apparente des symptômes gastro-intestinaux, les effets des toxines endommagent à la fois le foie et les reins, entraînant une détérioration progressive des tests enzymatiques hépatiques avec une augmentation des transaminases sériques et de la déshydrogénase lactique. Les signes cliniques de l’atteinte hépatique se développent finalement avec l’apparition d’un ictère.
(4) Insuffisance hépatique aiguë. Dans la dernière phase, les transaminases augmentent de façon spectaculaire et les fonctions hépatique et rénale se détériorent, entraînant une hyperbilirubinémie, une coagulopathie, une hypoglycémie, une acidose, une encéphalopathie hépatique et un syndrome hépatorénal . Une défaillance de plusieurs organes, une coagulation intravasculaire disséminée, une thrombose mésentérique, des convulsions et la mort peuvent survenir dans les 1 à 3 semaines suivant l’ingestion. En revanche, chez les patients dont l’issue est favorable, on observe une amélioration rapide des tests de la fonction hépatique, suivie d’un rétablissement complet et de la restauration d’une qualité de vie normale.
Le diagnostic repose sur une évaluation minutieuse de l’histoire et des manifestations cliniques et peut être confirmé par des tests de laboratoire. La première tâche est de relier la présentation clinique à l’ingestion de champignons, car l’association peut être obscurcie par le délai entre l’apparition des symptômes et le repas de champignons. Lorsqu’ils interrogent des patients ou leurs proches suspectés d’être victimes d’une intoxication aux champignons, les médecins doivent obtenir une histoire détaillée concernant l’ingestion. Les questions clés comprennent la description du champignon consommé, l’environnement dans lequel il a été récolté, le nombre de types de champignons différents ingérés, le stockage avant consommation, la préparation avant ingestion, l’apparition de symptômes similaires chez des personnes ayant consommé le même champignon et le délai entre l’ingestion du champignon et l’apparition des symptômes. Les amanitines sont résistantes à la chaleur et restent actives après de longues périodes de stockage. Ainsi, contrairement à d’autres toxines ou à une contamination bactérienne, la cuisson ou le stockage prolongé au froid peuvent exclure d’autres causes d’intoxication aux champignons, mais pas l’empoisonnement dû à Amanita phalloides .
L’analyse des niveaux d’amatoxine dans le sérum n’est pas disponible pour une utilisation de routine dans le cadre clinique. Le seul test de laboratoire spécifique disponible est la détection des amatoxines dans l’urine. Le rôle de cette analyse est de confirmer ou d’exclure le diagnostic, et non de classer la gravité. On peut utiliser différentes méthodes d’analyse (RIA, ELISA, HPLC), qui sont très sensibles, sans faux négatifs si elles sont réalisées dans les 48 premières heures après l’ingestion . Ces procédures pour l’alpha-amanitine urinaire sont assez répandues et ne sont pas disponibles uniquement dans les centres spécialisés. Malheureusement, des délais plus longs peuvent invalider la précision de l’analyse d’urine. En outre, la relation entre la concentration urinaire d’α-amanitine et la gravité de l’atteinte hépatique est très faible .
Enfin, l’identification par un mycologue de tout champignon restant peut être cruciale pour le diagnostic.
4. Stratégies de traitement
Aucun antidote spécifique aux amatoxines n’est disponible. L’efficacité clinique de toute modalité de traitement de l’empoisonnement à l’amatoxine est difficile à démontrer puisque des essais cliniques randomisés et contrôlés n’ont pas été rapportés.
La prise en charge de l’intoxication à l’amatoxine consiste en des soins médicaux préliminaires, des mesures de soutien, des traitements spécifiques et une transplantation hépatique. Les traitements spécifiques consistent en des procédures de désintoxication et des chimiothérapies. Une analyse complète de l’expérience mondiale du traitement de l’intoxication par l’amatoxine a été publiée en 2002 par Enjalbert et al. .
4.1. Soins médicaux préliminaires
Les soins médicaux préliminaires consistent en des procédures de décontamination gastro-intestinale. L’efficacité de ces traitements est étroitement liée à une exécution précoce. En raison de la longue latence asymptomatique, l’utilité clinique de ces mesures semble assez limitée. Les données permettant de soutenir ou d’exclure l’utilisation des vomissements induits par l’administration de sirop d’ipéca sont insuffisantes, de même que pour l’utilisation de l’irrigation de l’intestin entier. Le lavage gastrique ne doit être envisagé que lorsqu’il a pu être réalisé rapidement après l’ingestion .
4.2. Mesures de soutien
Le premier objectif doit être dirigé vers le traitement de la déshydratation, des anomalies électrolytiques et de l’acidose métabolique causée par la phase gastro-intestinale de l’intoxication.
4.3. Mesures spécifiques
4.3.1. Procédures de détoxification
Les procédures de détoxification consistent en deux approches différentes : la réduction de l’absorption intestinale et l’amélioration de l’excrétion.
(1) Détoxification orale. L’administration répétée de charbon actif devrait éviter la réabsorption des toxines due à leur circulation entéro-hépatique, bien qu’il n’y ait aucune preuve que son utilisation améliore le résultat clinique. L’aspiration gastro-duodénale par une sonde nasogastrique a été recommandée comme technique unique ou associée au charbon actif pour éliminer les liquides biliaires et interrompre la circulation entéro-hépatique, mais le bénéfice réel de ces procédures n’est pas documenté. Si la diarrhée a cessé, l’utilisation de cathartiques est recommandée .
(2) Détoxification urinaire. Une diurèse neutre forcée intense n’est plus recommandée, un débit urinaire de 100 à 200 ml/h pendant 4 à 5 jours étant suffisant pour augmenter l’élimination rénale des amatoxines.
(3) Procédures de purification extracorporelle. Le traitement avec le système de recirculation des adsorbants moléculaires (MARS) a été récemment décrit . Bien que l’efficacité réelle de cette méthode, ou celle des autres systèmes d’assistance hépatique, doive être analysée dans des essais appropriés, leur utilisation peut représenter une option supplémentaire potentielle pour traiter les patients souffrant d’une grave intoxication à l’amanitine. MARS est une méthode dialytique modifiée qui imite les caractéristiques biologiques de la membrane de l’hépatocyte en transférant les métabolites toxiques liés aux protéines et solubles dans l’eau de la circulation sanguine vers un compartiment de dialysat via une membrane spéciale. Cette méthode s’est avérée efficace pour améliorer la fonction hépatique en éliminant continuellement les substances liées aux protéines. Cependant, il est généralement admis que le traitement de décontamination extracorporelle n’est utile que s’il est commencé très tôt, peu après l’apparition des symptômes gastro-intestinaux .
4.3.2. Chimiothérapies
Selon des données rétrospectives, la plupart des auteurs indiquent que la silibinine et la N-acétylcystéine (NAC) peuvent être efficaces dans la prise en charge des patients présentant une intoxication par Amanita phalloides . De nombreux autres médicaments ont été utilisés dans le passé pour l’empoisonnement aux amatoxines : antibiotiques, antioxydants, acides thioctiques, hormones et stéroïdes : tous ont été abandonnés.
La silibinine, un dérivé hydrosoluble de la silymarine, entre en compétition avec les amatoxines pour le transport transmembranaire et inhibe la pénétration de l’amanitine dans les hépatocytes, ayant ainsi un effet hépatoprotecteur direct . De plus, la silibinine semble affecter également l’absorption secondaire dans le foie médiée par une recirculation entéro-hépatique.
L’administration de silibinine est recommandée si le patient est vu dans les 48 heures suivant l’ingestion. Les doses sont de 20 à 50 mg/kg/jour par voie intraveineuse et le traitement doit être poursuivi pendant 48 à 96 heures. Les capsules de silymarine peuvent également être administrées à la dose de 1,4 à 4,2 g/j par voie orale .
La pénicilline G semble avoir un mécanisme d’action similaire, déplaçant l’amanitine de la liaison aux protéines plasmatiques et favorisant ainsi son excrétion et empêchant son absorption hépatique . La pénicilline G est utilisée en administration intraveineuse continue de fortes doses de pénicilline G Na/K (1 000 000 UI/kg le premier jour, puis 500 000 UI/kg les deux jours suivants) . Bien qu’un traitement combiné par la silibinine et la pénicilline ait été suggéré, aucune donnée clinique ne permet d’affirmer que cette approche est supérieure à la monothérapie par la silibinine .
Les données suggérant une hépatoprotection par les antioxydants soutiennent l’utilisation de piégeurs de radicaux libres, tels que la N-acétylcistéine (NAC), dans la gestion de l’intoxication à l’amatoxine . La NAC est utilisée dans de nombreux centres chez les patients atteints d’ALF non induite par le paracétamol et son administration a été proposée également dans les cas d’empoisonnement à l’amatoxine bien que les données soient assez limitées. La N-acétylcystéine est généralement administrée par voie intraveineuse dans du dextrose à 5%, mais une solution saline à 0,9% peut également être utilisée. La posologie suggérée est de 150 mg/kg sur 15 minutes par voie intraveineuse, suivie de 50 mg/kg sur 4 heures par voie intraveineuse, puis de 100 mg/kg sur 16 heures par voie intraveineuse. La perfusion de la dose initiale sur 30 à 60 minutes (plutôt que 15 minutes) peut réduire l’incidence des réactions anaphylactoïdes .
4.4. Transplantation hépatique et indicateurs de pronostic
L’intoxication par les amatoxines peut évoluer vers une ALF et finalement le décès, si une transplantation hépatique (LT) n’est pas réalisée. Sur la base des données disponibles, le taux de mortalité après une intoxication par Amanita phalloides varie de 10 à 20% . Les patients présentant des lésions hépatiques graves doivent être admis dans une unité de soins intensifs reliée à un centre de transplantation hépatique.
Deux options chirurgicales, la transplantation hépatique orthotopique (OLT) et la transplantation hépatique partielle auxiliaire (APOLT), ont été développées. L’OLT est une procédure bien établie qui nécessite une longue immunosuppression pour prévenir le rejet du greffon. Étant donné que certains patients ayant subi une hépatectomie partielle et une assistance temporaire peuvent avoir une récupération morphologique et fonctionnelle complète de leur propre foie, l’APOLT peut représenter une approche alternative. Dans l’APOLT, seule une partie du foie natif est enlevée et le reste est laissé in situ ; la greffe fournit une assistance temporaire jusqu’à ce que le foie natif se rétablisse et que l’immunosuppression puisse être retirée.
Le dilemme majeur chez les patients atteints d’ALF est de trouver le bon moment pour la transplantation. Si l’intervention chirurgicale est réalisée trop tôt, le patient aurait pu survivre sans altération de sa qualité de vie. Si la recherche d’un greffon hépatique commence trop tard, le patient peut mourir avant qu’un organe donneur approprié ne soit disponible. Plusieurs séries de critères pour décider du moment de la transplantation hépatique chez les patients atteints d’ALF ont été proposées, bien qu’elles ne soient pas universellement acceptées (tableau 2). Comme le nombre de patients atteints d’empoisonnement à l’amatoxine évalués pour la LT est assez faible, les indicateurs pronostiques ne sont pas clairement définis dans cette condition spécifique.
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Les critères les plus utilisés pour une LT urgente chez les patients atteints d’ALF sont ceux du King’s College Hospital décrits par O’Grady et al. qui comprennent différents paramètres pour les ALF induites par le paracétamol et les ALF non induites par le paracétamol. Ces critères sont basés sur le temps de prothrombine (TP), l’âge, l’étiologie, le temps écoulé entre l’apparition de la jaunisse et le début de l’encéphalopathie, et la concentration de bilirubine. En revanche, les critères de Clichy pour une LT urgente sont basés sur le facteur V, l’âge et l’encéphalopathie .
Cependant, certains de ces critères ne sont pas facilement transposables chez les patients intoxiqués par l’amatoxine. Ganzert et al. ont analysé rétrospectivement les résultats d’une grande série de cas d’intoxication à l’amatoxine et ont constaté que les facteurs prédictifs de décès étaient l’indice de prothrombine en combinaison avec le taux de créatinine sérique 3 à 10 jours après l’ingestion. Cependant, bien que la présence d’une encéphalopathie hépatique soit une condition absolue pour le diagnostic de l’ALF selon les critères de King et de Clichy, cette manifestation clinique n’a pas été étudiée de manière adéquate dans l’article de Ganzert et al. en raison de « données imprécises dans les dossiers des patients ». Ainsi, ces auteurs ont proposé qu’un patient présentant une intoxication à l’amatoxine soit répertorié pour une LT urgente, indépendamment de la présence d’une encéphalopathie hépatique, si l’indice de prothrombine est inférieur à 25% et la créatinine sérique supérieure à 106 μmol/L au troisième jour après l’ingestion.
Aussi Escudié et al , dans une étude rétrospective incluant 27 patients admis pour une intoxication à l’Amanita phalloides, ont suggéré que l’encéphalopathie ne devrait pas être une condition préalable absolue pour décider d’une transplantation hépatique. Néanmoins, indépendamment de toute autre variable, une diminution de l’indice de prothrombine en dessous de 10% de la normale (INR > 6) 4 jours ou plus après l’ingestion doit conduire à envisager une LT urgente. Il est intéressant de noter que ces auteurs ont proposé qu’un intervalle entre l’ingestion de champignons toxiques et l’apparition de la diarrhée inférieur à 8 h devrait inciter à une surveillance particulièrement attentive en raison du risque élevé d’issue fatale.
De plus, les données d’Enjalbert et al. chez des patients transplantés pour une intoxication à l’amatoxine indiquent que le facteur V était inférieur à 20% dans tous les cas sauf un.
Enfin, il faut tenir compte du fait que la plupart des études sur l’efficacité des critères pronostiques pour la LT urgente chez les patients atteints d’ALF ont été réalisées dans des pays où le greffon est généralement disponible dans un court délai. Cependant, le temps d’attente sur la liste de transplantation d’urgence, si elle existe, peut être très long dans d’autres parties du monde, et la transplantation hépatique peut ne jamais être réalisée dans d’autres. Dans ces situations, l’utilisation de nouvelles thérapies (c’est-à-dire MARS) pourrait être utile, ainsi que la disponibilité d’autres techniques chirurgicales, telles que l’APOLT.