Service comme diplomate papal.
Né sujet papal à Pescina, dans les Abruzzes, près de Rome, Giulio Mazzarino passe son enfance dans une région dont le tempérament, les modes de pensée et la vision catholique romaine vont imprégner toute son existence. Son père, Pietro, était un Sicilien romanisé dans la maison du connétable Filippo I Colonna ; sa mère, Ortensia Bufalini, d’une noble famille toscane, était liée à la maison Colonna par le mariage. Dès le début, Mazzarino a reconnu les avantages d’avoir de puissants mécènes et a appris à les exploiter à son avantage. Ainsi, malgré les difficultés financières et les dépenses d’une famille nombreuse (un autre fils, devenu moine, et quatre filles), les Mazzarino purent envoyer Giulio à l’école jésuite de Rome, où il fut un excellent élève.
Accompagnant un jeune membre de la famille Colonna en Espagne, il compléta sa formation à l’université d’Alcalá de Henares (aujourd’hui l’université de Madrid), où il étudia le droit, puis revint à Rome désireux d’en apprendre davantage sur les modes de vie aristocratiques et les affaires séculières. Il obtient des Colonna un poste de capitaine dans l’armée papale en 1624 et, alors qu’il sert à Lorette, il vit, la nuit de Noël 1625, une expérience religieuse mystique inhabituelle, ou « tranquillité de l’âme », qui exercera une certaine influence sur sa vie. Il entre dans le service diplomatique du Saint-Siège et, en 1628, est nommé secrétaire du légat pontifical de Milan, G.F. Sacchetti ; à ce poste, il a sa première occasion de jouer un rôle politique actif.
En janvier 1630, pendant la guerre entre l’Espagne et la France pour la succession à la couronne de Mantoue, le successeur de Sachetti, le cardinal Antonio Barberini, envoie Mazarin en France pour négocier avec le grand cardinal de Richelieu. Le jeune homme est fasciné par le puissant ministre : « Je résolus, écrit-il, de me consacrer entièrement à lui ». Peu après, le jeune secrétaire acquiert une réputation internationale lorsqu’il galope de façon spectaculaire entre les deux armées adverses sur le point de s’affronter à Casale in Monferrato le 26 octobre 1630, en criant « Paix, paix ! » comme si la paix était conclue. Pour le reste de sa vie, on se souviendra de lui comme du chevalier intrépide qui a risqué sa vie entre deux armées pour arrêter les combats. Bien que les Espagnols aient levé leur siège à Casale, il restait encore beaucoup à faire pour parvenir à un règlement général. Par le traité de Cherasco (19 juin 1631), négocié par Mazarin, le candidat français est installé à Mantoue, mais l’accord ne règle que les différends entre la France et la Savoie.
La résolution de Mazarin de se dévouer à Richelieu ne l’empêche pas d’obtenir également le patronage du cardinal Barberini, le plus jeune neveu du pape Urbain VIII. Après le retour de Mazarin à Rome en 1632, Barberini l’inclut dans un cercle d’artistes, de peintres et de musiciens, avant de lui obtenir une mission de nonce (ambassadeur) extraordinaire à la cour de France en 1634. Là, aux côtés de Richelieu, Mazarin acquiert les faveurs du pouvoir et se dévoue à la nation française, dont « l’ouverture de cœur et d’esprit » l’impressionne. Il n’en oublie pas pour autant sa mission, qui est de négocier la paix entre l’Espagne et la France voulue par Urbain VIII ; c’est donc avec désespoir qu’il voit Richelieu faire entrer ouvertement la France dans la guerre de Trente Ans en mai 1635.
Rappelé à Avignon en sa qualité de légat, puis à Rome (décembre 1636), il continue à exercer une influence sur la politique française par sa correspondance avec Richelieu et son conseiller, le père Joseph. Avec ses amis les cardinaux Barberini, Nicolas Bagni et Alessandro Bichi, Mazarin dirige la faction française au sein de la cour pontificale. Louis XIII de France récompensa ses efforts en le recommandant comme candidat royal au cardinalat en 1638, lui accorda des pensions et des bénéfices ecclésiastiques (pour y avoir droit, Mazarin reçut des papiers de naturalisation française en 1639), et enfin l’invita à revenir à Paris, où il arriva le 5 janvier 1640. Déçu parce que ses ambitions à Rome avaient été frustrées par la faction espagnole, Mazarin quitta le service pontifical pour entrer au service de la France. C’est à la France et, en particulier, à Richelieu qu’il doit le chapeau de cardinal qui lui est décerné par le pape le 16 décembre 1641, bien qu’Urbain VIII ait été lui-même favorablement impressionné par les efforts que son ancien sujet faisait en faveur de la paix générale.