L’actée à grappes noires (Cimicifuga racemosa) est une alternative non œstrogénique à l’hormonothérapie substitutive

L’hormonothérapie substitutive (HTS) reste le traitement le plus efficace des symptômes de la ménopause, apportant également une certaine aide dans la prévention de l’ostéoporose. Des effets secondaires fastidieux ou graves limitent toutefois son utilisation. Il a été démontré, par exemple, que le THS favorise le cancer du sein et, dans l’étude WHI (Women’s Health Initiative), l’administration d’une combinaison d’œstrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone pendant plus de 8 ans a entraîné un risque accru d’événements cardiovasculaires mortels, ce qui a conduit à son arrêt prématuré. De tels événements ne se produisent en fait que lorsque le THS est commencé tardivement en post-ménopause, alors qu’il peut en fait protéger contre les maladies cardiovasculaires lorsqu’il est commencé immédiatement au début de la ménopause .

Les femmes recherchent des substituts du THS pour améliorer les plaintes liées au climatère, en particulier les bouffées de chaleur. Les produits idéaux ne seraient pas œstrogéniques dans l’utérus et dans la glande mammaire et augmenteraient la coagulation du sang. Les remèdes à base de plantes sont de plus en plus reconnus comme une alternative aux hormones et les médecins et les patients sont prêts à les utiliser. Il existe également des preuves cliniques que certains produits médicinaux à base de plantes peuvent exercer des effets positifs dans certaines des conditions typiques de la période de la ménopause.

Les femmes d’Asie de l’Extrême-Orient, qui consomment traditionnellement de grandes quantités de soja, développent moins souvent un cancer du sein que les femmes caucasiennes : lorsque les femmes japonaises, cependant, émigrent aux États-Unis et changent leurs habitudes alimentaires, leurs enfants de sexe féminin développent des cancers mammaires à des fréquences observées dans la population caucasienne. Cela a suscité la croyance que le soja, peut-être en raison des isoflavones œstrogéniques qu’il contient, pourrait prévenir le cancer du sein. En fait, chez des rats adultes, une réduction de plus de 50 % des cancers mammaires induits par le 7,12-diméthylbenz(a)anthracène (DMBA) a été obtenue par l’isoflavone génistéine, mais seulement lorsque l’isoflavone de soja était administrée au moment de la péripuberté . Les auteurs de ces études ont suggéré que les événements précoces sont cruciaux pour la protection contre le cancer et cela a été confirmé dans plusieurs autres études qui ont également élucidé les mécanismes moléculaires sous-jacents . Il y a maintenant de plus en plus de preuves que cela s’applique également aux humains : En fait, des études récentes ont montré que les jeunes filles japonaises qui ont migré aux États-Unis après la puberté ont développé beaucoup moins de carcinomes mammaires que celles qui sont allées aux États-Unis avant la puberté ou que leurs homologues caucasiennes .

Les préparations à base de soja ou de trèfle rouge contenant des isoflavones œstrogéniques ont fait l’objet d’études intensives, mais dans la plupart des études cliniques en double aveugle, contrôlées par placebo, réalisées en utilisant les doses quotidiennes recommandées de 50 mg d’isoflavones, ces produits n’ont eu aucun effet significatif sur les plaintes liées au climatère et aucun effet de protection osseuse n’a pu être observé . A ce dosage, les isoflavones n’ont exercé aucun effet sur la glande mammaire et l’utérus ; en revanche, des quantités 3 à 4 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée, souvent utilisées par les femmes dans l’espoir d’obtenir une meilleure efficacité, peuvent exercer des effets œstrogéniques indésirables.

Cimicifuga racemosa (actée à grappes noires)

Un traitement non hormonal avec des remèdes naturels peut être une option et Cimicifuga racemosa (CR ; synonyme : Actaea racemosa) est probablement l’alternative disponible la plus prometteuse. Son efficacité clinique et sa sécurité dans les symptômes du climatère ont été évaluées dans plusieurs études avec des résultats principalement positifs. Traditionnellement, la CR a été utilisée par les Indiens d’Amérique pour les douleurs musculaires et articulaires, les névralgies, la polyarthrite rhumatoïde, les crampes menstruelles et les problèmes gynécologiques plus généraux. La CR est originaire des États-Unis et est maintenant cultivée systématiquement en Europe. Les extraits de CR sont commercialisés depuis 1956 en Allemagne et les connaissances scientifiques sur cette plante médicinale ont été résumées dans plusieurs monographies, dont la monographie de l’ESCOP, qui a conduit à la publication de la monographie communautaire sur le rhizome de Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. par le comité des médicaments à base de plantes de l’EMA. Les préparations sur le marché des compléments alimentaires contenant des espèces asiatiques de Cimicifuga qui n’ont jamais été testées cliniquement et peuvent contenir des composés tout à fait différents ne sont pas couvertes par la monographie communautaire et ne peuvent pas être considérées comme similaires aux extraits de CR.

Cimicifuga racemosa n’a pas d’activité œstrogénique et ne se lie pas aux récepteurs d’œstrogènes (ER)

Il y a près de trente ans, un extrait isopropanolique de CR a été décrit comme contenant l’isoflavone œstrogénique formononetine mais des études ultérieures sur une variété d’extraits de CR n’ont pas confirmé cette découverte. Des preuves animales et cliniques in silico, in vitro et in vivo, rassemblées principalement dans des expériences menées avec l’extrait aqueux/éthanolique de CR BNO 1055*, indiquent que tous les extraits de CR testés jusqu’à présent ne contiennent aucun composé œstrogénique.

Les composés œstrogéniques doivent se lier aux récepteurs d’œstrogènes (ER). Les ERα et ERß ont été clonés et utilisés dans des études de liaison in vitro avec l’extrait CR BNO 1055 . Aucun composé contenu dans l’extrait ne s’est lié aux ERα ou ERß recombinants (Fig. 1a, b).

Les composés œstrogéniques stimulent la prolifération des cellules de carcinome mammaire humain réceptives aux œstrogènes. Dans la lignée cellulaire de carcinome MCF-7, la lignée cellulaire la plus utilisée ayant des propriétés de réception des oestrogènes, la prolifération est inhibée plutôt que stimulée par un extrait isopropanolique de CR ou par l’extrait BNO 1055 CR (Fig. 2). Le tissu des glandes mammaires et les cellules MCF-7 expriment des aromatases qui peuvent augmenter la disponibilité des œstrogènes dans les glandes mammaires en aromatisant les androgènes en œstrogènes. Cette conversion a été inhibée par un extrait éthanolique de CR dans les cellules MCF 7 , ce qui suggérerait certains effets protecteurs du cancer mammaire de l’extrait.

Les effets par CR sur la glande mammaire et l’utérus ont été testés chez des rats ovariectomisés (ovx), un modèle recommandé par l’OCDE pour l’étude des effets œstrogéniques putatifs . Les animaux ont été traités par voie orale avec l’extrait de BNO 1055 CR pendant 3 mois. Les animaux témoins ont reçu soit un traitement fictif, soit un traitement aux œstrogènes. L’extrait n’a pas affecté l’appareil lobulo-alvéolaire et canalaire des rats ovx alors que les aliments contenant de l’estradiol (E2) ont entraîné une stimulation massive des lobuli et du canal (Fig. 3a-f) . Les rats Sprague-Dawley traités au DMBA ont développé des structures tumorales mammaires typiques qui ont été inhibées par l’administration orale d’un extrait isopropanolique de CR .

Dans une vaste étude clinique de 6 mois chez des femmes ménopausées précoces, BNO 1055 n’a pas affecté la densité des glandes mammaires, déterminée par mammographie, ni l’épaisseur de l’endomètre . Un extrait isopropanolique de CR testé chez 65 femmes ayant subi une mammographie et des biopsies par aspiration à l’aiguille fine du sein n’a pas augmenté la densité mammographique du sein ni la prolifération cellulaire. Dans une étude prospective d’observation menée chez 50 patientes atteintes d’un cancer du sein et traitées au tamoxifène, un extrait isopropanolique de CR administré pendant 6 mois a réduit de manière significative les symptômes psycho-végétatifs mesurés par l’échelle d’évaluation de la ménopause (MRS). Une étude cas-témoins publiée récemment et portant sur 949 patientes atteintes d’un cancer du sein a démontré que l’utilisation de plusieurs préparations d’actée à grappes noires avait des effets protecteurs significatifs contre le cancer du sein . Enfin, les effets de la prise de 2,5 % de triterpènes dérivés d’extraits de CR ont été comparés à ceux d’un extrait contenant des traces de triterpènes et aucun effet œstrogénique spécifique sur le sein n’a été observé .

Les preuves rassemblées jusqu’à présent suggèrent donc un effet protecteur plutôt que nocif sur la glande mammaire.

Le poids utérin des rats ovx augmente en réponse à un stimulus œstrogénique . Dans les études utilisant ce modèle animal, plusieurs extraits de CR n’ont pas provoqué d’augmentation du poids utérin . L’histologie utérine et l’expression des gènes régulés par les œstrogènes dans l’utérus n’ont pas été affectées, alors que le traitement avec E2 a exercé des effets œstrogéniques typiques (Fig. 4a, b) .

Dans une étude clinique contrôlée par placebo, l’extrait de BNO 1055 CR n’a eu aucun effet sur l’endomètre, contrairement à une préparation à base d’œstrogènes qui a stimulé l’augmentation de l’épaisseur de l’endomètre, mesurée par échographie vaginale . Dans la plus longue étude de sécurité clinique jamais réalisée avec la CR, la même préparation de CR a été testée pendant un an et la sécurité de l’endomètre évaluée par une évaluation histologique du tissu. Aucun cas d’anomalie endométriale n’a été détecté chez plus de 300 patientes testées .

Efficacité de la CR dans les plaintes climatériques

Des rats ovariectomisés souffrent de bouffées de chaleur qui se produisent aussi fréquemment que les pulsations de LH. Kapur et al. ont montré que la température cutanée des rats ovariectomisés augmente à intervalles réguliers (Fig. 5) et qu’en raison de ces pulsations, la température cutanée moyenne des rats ovariectomisés est significativement plus élevée que chez les individus intacts. Il est très probable que le générateur d’impulsions hyperactif produise également des bouffées de chaleur chez les rats ovx, de la même manière que chez les femmes ménopausées. Un effet de l’extrait aqueux-éthanolique de BNO 1055 CR et d’un extrait isopropanolique CR sur les bouffées de chaleur chez les rats ovx a été démontré. Les rats Ovx avaient une température cutanée plus élevée que les animaux traités avec l’extrait CR BNO 1055 (Fig. 6). On peut donc conclure sans risque que les extraits CR ne réduisent pas les bouffées de chaleur chez les rats ovx par des substances œstrogéniques mais plutôt par des substances non œstrogéniques de type neurotransmetteur.

Etudes cliniques

Plusieurs essais cliniques ont rapporté que les extraits d’actée à grappes noires réduisent les bouffées de chaleur. La plupart de ces études, cependant, étaient ouvertes et non contrôlées ou utilisaient des doses d’extraits trop élevées. En revanche, un certain nombre d’études bien menées, en double aveugle et contrôlées par placebo, ont démontré les effets bénéfiques des extraits du rhizome CR sur les plaintes climatériques.

Quatorze essais randomisés, contrôlés par placebo ou par comparateur, portant sur divers symptômes climatériques ont été identifiés (tableaux 1-3). Tous les essais utilisant des préparations d’origine européenne et vendues exclusivement en pharmacie ont donné des résultats positifs, avec une amélioration statistiquement significative des plaintes climatériques . Dans toutes les études sauf trois, on a utilisé soit un extrait isopropanolique, soit un extrait aqueux/éthanolique de 40 mg du rhizome séché de la plante (une quantité équivalente à 4-8 mg d’extrait sec). En revanche, quatre études (trois américaines et une australienne) utilisant des doses d’extrait beaucoup plus élevées (jusqu’à 160 mg d’extrait sec, soit l’équivalent de 1600 à 3200 mg du rhizome séché de la CR) ont donné des résultats négatifs . Les résultats de ces essais peuvent être interprétés à la lumière des propriétés pharmacodynamiques de la courbe dose-effet en forme de U inversé (IUSDEC) typiques de certaines substances pharmacologiquement actives, plus particulièrement les antagonistes des récepteurs D2 .

En outre, plusieurs produits diversifiés avec des normes de qualité différentes sont présents sur le marché et l’utilisation d’un produit de faible qualité peut grandement affecter les résultats d’un essai clinique. Par exemple, les profils analytiques de 11 préparations commerciales de CR disponibles sur le marché américain ont été analysés au moyen de la chromatographie liquide à haute performance : plus d’un tiers d’entre elles présentaient des signes de mauvais marquage et d’adultération et contenaient très probablement d’autres espèces non déclarées que C. racemosa .

Le tableau 1 comprend trois études qui soulignent davantage l’efficacité des extraits de CR. Dans une étude non contrôlée sur des patientes atteintes d’un cancer du sein, un extrait de CR a permis d’atténuer les symptômes du climat. Les deux autres études ont été réalisées en Russie. Dans l’une d’entre elles, 126 femmes ovariectomisées souffrant de troubles importants du climatère ont été traitées avec l’extrait BNO 1055 CR, tandis que 120 ont reçu un traitement symptomatique systémique classique (diurétiques, tranquillisants). Des effets bénéfiques substantiellement plus importants ont été observés dans le groupe CR que dans le groupe témoin.

Des résultats similaires ont été obtenus dans la deuxième étude qui incluait des patients en surpoids et obèses et a rapporté des effets bénéfiques supplémentaires sur un certain nombre de paramètres métaboliques, y compris la glycémie à jeun et la résistance à l’insuline.

Effets du RC sur les bouffées de chaleur

Chez tous les mammifères en état de reproduction étudiés jusqu’à présent, des impulsions régulières d’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) stimulent l’hypophyse pour une libération pulsatile normale d’hormone lutéinisante (LH) ; ceci se produit en présence d’un générateur d’impulsions de GnRH hypothalamique fonctionnant normalement. En l’absence d’œstrogènes, c’est-à-dire chez les femmes ménopausées ou chez les rats ovins, le générateur d’impulsions GnRH est hyperactif. Il en résulte des pulsations sériques élevées de LH et donc des taux sériques de gonadotrophines significativement plus élevés que chez les individus normaux ou traités aux œstrogènes. Pendant la périménopause, de nombreuses femmes souffrent de troubles climatériques, dont les bouffées de chaleur sont les plus gênantes. L’apparition des bouffées de chaleur est en corrélation significative avec les pulsations de LH dans le sang, qui sont le résultat d’une suractivation phasique et synchrone des neurones hypothalamiques de la GnRH. Cela provoque une libération pulsatile de GnRH dans les vaisseaux portaux qui relient l’hypothalamus à l’hypophyse antérieure. La suractivité du générateur de pulsations de la GnRH est due à une libération de neurotransmetteurs déréglée. Une libération coordonnée, régulée par les œstrogènes, de sérotonine, d’acide γ-amino-butyrique (GABA) et de catécholamines (dopamine, norépinéphrine) dans l’hypothalamus est d’une importance cruciale pour l’apparition d’une libération pulsatile de LH. L’ovariectomie des rats entraîne la libération pulsatile typique de LH (Fig. 7a, b) également observée chez les femmes ménopausées alors que l’estradiol l’inhibe .

Récemment, nous avons cherché à savoir si l’extrait de BNO 1055 CR contient ou non des substances qui se lient aux récepteurs des neurotransmetteurs connus pour être impliqués dans la génération des bouffées de chaleur (Wuttke et Seidlová-Wuttke, non publié). Nous avons pu démontrer que le BNO 1055 contient des substances qui se lient aux récepteurs de la dopamine, de la norépinéphrine et de la sérotonine (5-hydroxytryptamine : 5-HT) isolés à partir de cerveaux de rats (Fig. 8a-c). La substance sérotoninergique est très probablement la 5-méthyl-sérotonine, dont la présence a déjà été démontrée dans un extrait de CR . En plus des substances dopaminergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques, l’extrait aqueux/éthanolique de BNO 1055 CR contient des composés GABAergiques. En clinique, les médicaments GABAergiques comme la Gabapentin et les composés sérotoninergiques comme la fluoxétine, un inhibiteur de la recapture de la 5-HT, peuvent réduire les bouffées de chaleur. Il a été démontré que plusieurs triterpènes isolés de la BNO 1055 se lient aux récepteurs GABA, ce qui signifie que les substances ayant des propriétés semblables à celles des neurotransmetteurs présentes dans les extraits de CR peuvent être au moins partiellement responsables de l’efficacité des extraits de CR dans la prévention des troubles climatériques. En l’absence d’oestrogènes ou dans des conditions de blocage des récepteurs d’oestrogènes, comme sous traitement au tamoxifène, la libération de ces neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs semble être exagérée et ils se déversent sur les neurones hypothalamiques thermorégulateurs et cardiorégulateurs, ce qui entraîne des bouffées de chaleur et des crises de tachycardie chez de nombreuses femmes climatériques (Fig. 9a, b).

Dans une étude clinique de 6 mois chez 120 patients climactériques comparant la fluoxétine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, à un extrait aqueux/éthanolique de CR (120 patients, 6 mois), l’extrait CR a réduit 85 % des plaintes liées à la ménopause, mesurées par l’indice de ménopause de Kupperman, contre 62 % dans le groupe fluoxétine ; la fluoxétine, d’autre part et comme prévu, était plus efficace pour réduire la dépression .

L’inhibition de la recapture de la sérotonine par les neurones augmente la disponibilité de ce neurotransmetteur dans les fentes synaptiques. Les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (NE), qui augmentent la disponibilité de la 5-HT et de la NE, et la clonidine, un agoniste du récepteur α2 de la NE, se sont avérés efficaces pour réduire les plaintes climatériques : de manière correspondante, l’analogue de la sérotonine dérivé de la CR, la 5-méthyl-sérotonine, est probablement impliqué dans la réduction des plaintes climatériques, même si la quantité de 5-méthyl-sérotonine seule présente dans la dose quotidienne recommandée de CR peut ne pas être suffisante pour réduire les bouffées de chaleur. L’efficacité des extraits de CR dans la réduction des plaintes climatériques est très probablement le résultat d’un effet synergique de tous les composés neurotransmetteurs-mimétiques tels que les substances sérotoninergiques et GABAergiques structurellement identifiées et les composés encore non identifiés se liant aux récepteurs de la dopamine et de la norépinéphrine.

Effets indésirables courants des extraits de CR

Dans plusieurs essais cliniques contrôlés par placebo, les effets indésirables courants survenus sous traitement avec les 2 principales marques de préparation de CR ont été évalués et figurent dans les tableaux 4 et 5 (Osmers et al. ). Tous les événements indésirables, indépendamment du jugement de causalité, sont énumérés pour les 3 études en fonction de leur fréquence d’apparition.

À l’exception d’une influence possible sur le lipométabolisme, qui jusqu’à présent n’a pas pu être définitivement exclue, aucun événement indésirable commun n’a été identifié pour les préparations de Cimicifuga racemosa.

Il y a plusieurs années, des rapports de cas ont été publiés qui indiquaient des effets hépatotoxiques possibles des préparations de CR. Pour cette raison, un groupe d’experts a été convoqué par la Food and Drug Administration américaine (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies ; WORKSHOP SPONSORS : National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) qui a eu lieu le 22 novembre 2004). Sur la base d’une discussion approfondie des cas rapportés, le groupe d’experts conclut qu’il est peu probable que les extraits de CR soient hépatotoxiques. Après la publication de cet avis d’expert, une évaluation des 30 rapports sur la toxicité hépatique de l’actée à grappes noires a conclu que les dommages au foie n’étaient en aucun cas probablement ou certainement dus aux préparations incriminées. Néanmoins, le Dietary Supplement Information Expert Committee a déterminé, sur la base de ces données, que les préparations à base d’actée à grappes noires devaient être étiquetées de manière à inclure une mise en garde. Plusieurs études ont toutefois confirmé l’innocuité des préparations à base de Cimicifuga racemosa. Une méta-analyse récente a évalué 5 études randomisées, en double aveugle et contrôlées, dans lesquelles aucun effet indésirable sur la fonction hépatique n’a été signalé.