Le rôle anti-catabolique de la lactoferricine bovine dans le cartilage

La lactoferricine bovine (LfcinB) est un peptide multifonctionnel dérivé de la lactoferrine bovine qui démontre des activités antibactériennes, antifongiques, antivirales, antitumorales et immunomodulatrices. Récemment, des études ont porté sur le potentiel anti-catabolique et anti-inflammatoire de la LfcinB. La LfcinB est capable de moduler les effets des cytokines telles que l’IL-1 et le facteur de croissance des fibroblastes 2, ainsi que de promouvoir des facteurs anaboliques spécifiques du cartilage. Ces propriétés sont particulièrement importantes pour maintenir l’homéostasie du cartilage et prévenir un état catabolique, qui conduit à la pathologie clinique. Cette revue se concentre sur la littérature récente élucidant le rôle de la LfcinB dans la prévention de la dégradation du cartilage.

Introduction

Les maladies dégénératives du cartilage telles que l’arthrose (OA) dans les articulations et la discopathie dégénérative (DDD) dans la colonne vertébrale sont des maladies prévalentes qui impriment un impact significatif sur la société actuelle. L’arthrose est la principale cause d’invalidité chez les personnes âgées (1), et la discopathie dégénérative contribue à la nature débilitante des douleurs dorsales chroniques (2-4). À l’heure actuelle, la pathogenèse de ces deux affections est largement inconnue, mais toutes deux impliquent la détérioration et la dégradation progressives du tissu cartilagineux. La littérature récente s’est concentrée sur la compréhension de nombreux processus physiopathologiques impliqués dans la dégradation du cartilage, avec l’intention de développer de nouvelles thérapies visant à ralentir et/ou à inverser ces maladies.

Dans des conditions normales, les chondrocytes articulaires et les cellules du disque intervertébral (DIV) maintiennent un équilibre dynamique entre la synthèse et la dégradation des composants de la matrice extracellulaire (MEC) (5, 6). Dans les états dégénératifs, l’équilibre matriciel est perturbé, ce qui entraîne une perte progressive du tissu cartilagineux, une suppression de la production de protéoglycanes (PG) et une expansion clonale des cellules dans les régions appauvries. Le métabolisme des chondrocytes est déséquilibré en raison de la production excessive de médiateurs cataboliques, notamment les métalloprotéases matricielles (MMP), les aggrécanases (ADAMTS) et d’autres cytokines et facteurs de croissance libérés par les chondrocytes qui contribuent à la destruction de la MEC (7-9). Par conséquent, l’identification de nouveaux facteurs ou médiateurs de croissance qui suppriment biochimiquement les voies cataboliques et/ou anti-anaboliques impliquées dans la dégradation du cartilage peut faire évoluer l’homéostasie vers un état pro-anabolique, servant potentiellement de stratégie thérapeutique pour ralentir à la fois l’arthrose et le DDD.

De manière intéressante, plusieurs études récentes ont révélé le potentiel de la glycoprotéine lactoferricine bovine (LfcinB), et de son précurseur la lactoferrine bovine (bLf), à induire des effets anti-cataboliques, pro-anaboliques et anti-inflammatoires dans le cartilage. Identifiée pour la première fois dans le lait bovin en 1939 (10), la bLf est une glycoprotéine de 80 kDa que l’on trouve dans les sécrétions des muqueuses, les fluides synoviaux, le plasma et les granules de neutrophiles (11) et qui joue un rôle clé dans diverses voies antibactériennes, antivirales, anticarcinogènes et anti-inflammatoires (12). Récemment, on a découvert que le bLF avait une valeur thérapeutique dans les étiologies musculo-squelettiques. Par exemple, l’administration orale de bLF dans un modèle d’arthrite adjuvante chez le rat a supprimé le développement de l’arthrite et de l’hyperalgie (13), suggérant ses propriétés anti-cataboliques et anti-inflammatoires dans les articulations synoviales. Ces résultats sont corroborés par d’autres observations dans lesquelles des injections périarticulaires de LF humain ont supprimé l’inflammation locale dans un modèle d’arthrite septique murine (14).

LfcinB est formée par le clivage médié par la pepsine de la glycoprotéine bLf, un membre clé de la famille des transferrines. La LfcinB a été récupérée dans le contenu gastrique acide de l’homme après digestion de la bLf (15). Comme le bLf, la LfcinB exerce une variété d’effets dans plusieurs tissus et organismes différents. Les effets antibactériens de la LfcinB ont déjà été bien documentés. Lorsqu’elle est libérée de sa protéine mère, la LfcinB passe d’une structure α-hélicoïdale à une structure β-hairpin amphipathique, permettant au peptide de se lier aux membranes bactériennes avec une grande affinité (16). Une fois liée, la LfcinB augmente la perméabilité de la membrane cellulaire, provoquant ainsi un effet bactéricide (17). Des études menées dans d’autres systèmes biologiques révèlent également des effets antifongiques, antiparasitaires, antiviraux, antitumoraux et immunomodulateurs médiés par la LfcinB (17-19), tout comme la bLf. Compte tenu de leurs similitudes structurelles, ces résultats suggèrent que c’est très probablement l’extrémité N-terminale hydrophobe basique de bLf (qui contient les résidus de LfcinB) qui explique ces effets partagés (20).

Cette revue se concentrera sur les puissants effets anti-cataboliques et anti-inflammatoires de la LfcinB à la fois dans le cartilage articulaire et dans le DIV, ce qui souligne son potentiel en tant qu’agent thérapeutique pour l’OA et le DDD à l’avenir.

Lactoferricine dans le cartilage articulaire

L’homéostasie du cartilage est maintenue par un équilibre délicat entre les voies cataboliques et anaboliques. Lorsque cet équilibre est perturbé, les voies cataboliques prédominent souvent et induisent la dégénérescence du cartilage, qui se manifeste cliniquement par l’arthrose. L’effet de la LfcinB sur les voies cataboliques associées à la dégradation du cartilage a été étudié pour la première fois par Yan et al. (21). Dans leur étude, du cartilage articulaire et de la synovie humains ont été mis en culture avec de l’IL-1β et du facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF-2) (deux molécules connues pour entraîner le catabolisme du cartilage articulaire), avec ou sans LfcinB. Ils ont démontré que la LfcinB inhibe puissamment les effets cataboliques de l’IL-1β et du FGF-2. En particulier, dans les chondrocytes articulaires humains et les fibroblastes synoviaux traités par IL-1β et FGF-2, l’expression des enzymes de dégradation de la matrice (c’est-à-dire MMP-1, MMP-3 et MMP-13) et des ADAMTS (c’est-à-dire ADAMTS4 et ADAMTS5) a été régulée à la baisse au niveau de l’ARNm et des protéines en présence de la LfcinB. Ce résultat est significatif, car il a été démontré que les MMP et les ADAMTS contribuent à la dégradation du cartilage (22), et trouver des moyens de diminuer leurs activités a fait l’objet de multiples études (23, 24).

Yan et ses collègues ont également élucidé que la LfcinB peut interférer avec les activités cataboliques du FGF-2 (également connu sous le nom de FGF basique) en se liant potentiellement aux protéoglycanes héparane sulfate (HSPG) tels que le syndécan 4 (21). Le syndécan 4 facilite la liaison du FGF-2 au récepteur du FGF à la surface des cellules. La capacité de la LfcinB à se lier au syndécan a été décrite précédemment. Mader et al. (25) ont découvert que la LfcinB se lie au syndécan, empêchant la liaison du FGF-2 et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VGEF) dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine et de la souris. Il est proposé qu’un mécanisme similaire soit présent dans les cellules du cartilage articulaire (21). La LfcinB se lie de manière compétitive au syndécan et empêche le FGF-2 de se lier à son récepteur cellulaire articulaire, empêchant ainsi ses cascades de signalisation cataboliques et/ou anti-anaboliques en aval (21).

A côté de la suppression des médiateurs cataboliques, la LfcinB inhibe également les médiateurs inflammatoires dans le cartilage articulaire (21). Dans le cartilage articulaire, la LfcinB a diminué l’expression de plusieurs gènes pro-inflammatoires, tels que l’IL-6 et le récepteur 2 de type péage (TLR-2). L’IL-6 peut inciter à la dégénérescence du cartilage par des mécanismes autocrines et paracrines, et le TLR-2 incite à une réponse immunitaire innée et à l’inflammation dans les articulations atteintes d’arthrose (26, 27). De plus, la LfcinB a également régulé à la hausse les cytokines anti-inflammatoires, notamment l’IL-4 et l’IL-10 (21). En modulant simultanément les activités pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, la LfcinB a provoqué une réduction globale de l’inflammation dans l’arthrose.

Dans une étude de suivi, Yan et al. (28) ont caractérisé davantage les voies de signalisation utilisées par la LfcinB et ont découvert un autre médiateur anti-catabolique régulé à la hausse en présence de la LfcinB (28), l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3 (TIMP-3). Cette découverte est importante, car TIMP-3, contrairement aux autres membres de la famille TIMP (TIMP-1-4), est un inhibiteur puissant avec un spectre de substrats pertinent dans la biologie du cartilage, y compris les MT-MMP, ADAMTS4, ADAMTS5 et la convertase du facteur de nécrose tumorale (29, 30). Étant donné que TIMP-3 est le seul inhibiteur endogène des ADAMTS (31), cela peut expliquer pourquoi la LfcinB a été capable de bloquer la déplétion en PG par IL-1β et FGF-2 ex vivo (19).

Bien que de nombreuses voies de signalisation en aval médiées par la LfcinB restent largement inconnues, des études récentes ont commencé à découvrir des cascades spécifiques stimulées par la LfcinB dans le cartilage articulaire humain. En inhibant pharmacologiquement les voies ERK, Akt et p38, Yan et al. (28) ont déterminé que la voie ERK-1/2 médiait la plupart des aspects des effets de la LfcinB dans les chondrocytes articulaires. En outre, des études mécanistes sur la transcription du TIMP-3 induite par la LfcinB ont mis en évidence le rôle essentiel du facteur de transcription Sp1 (32, 33). Sp1 fait partie de la machinerie transcriptionnelle centrale pendant l’induction de TIMP-3, car l’élimination de Sp1 abroge l’expression de TIMP-3 induite par la LfcinB (32). Il est intéressant de noter que Sp1 était également critique pour la production de TIMP-3 médiée par le TGF-β (33), ce qui suggère que ce programme transcriptionnel peut être activé par différentes entrées de signalisation.

Dans une étude non encore publiée, Yan et al. démontrent en outre que la cytokine anti-inflammatoire IL-11 était considérablement régulée par la LfcinB. Cette augmentation de l’IL-11 était le résultat de l’activation de la voie ERK-1/2, qui a ensuite activé l’hétérodimère c-Fos/JunD pour initier la transcription. L’IL-11 induite a ensuite stimulé les cascades anti-inflammatoires ainsi qu’anti-cataboliques via l’induction de TIMP-1 de manière Stat3-dépendante.

Sur la base de ces études, nous émettons l’hypothèse que la LfcinB favorise les activités anti-inflammatoires et anti-cataboliques via trois mécanismes (Figure 1) : (i) la liaison compétitive de la LfcinB aux HSPG, empêchant ainsi une signalisation efficace de l’IL-1 et du FGF-2 ; (ii) l’induction du TIMP-3 pour limiter les activités protéolytiques endogènes ; et (iii) l’induction de cytokines protectrices, en particulier l’IL-11, qui favorisent l’anti-inflammation et l’anti-catabolisme. Bien que ces études aient fourni les bases pour comprendre le rôle de la LfcinB dans le cartilage articulaire, d’autres études sont nécessaires pour disséquer les voies exactes et les gènes cibles régulés par la LfcinB.

Lactoferricine dans les cellules du DIV

Un autre domaine où la LfcinB s’est montrée très prometteuse en tant qu’option thérapeutique potentielle a été la dégénérescence du nucleus pulposus (NP) du DIV. Tout comme le cartilage articulaire, le maintien de l’homéostasie du tissu du NP repose sur un équilibre entre les processus anaboliques et cataboliques. Lorsque cet équilibre est altéré, la dégénérescence du DIV est initiée, pouvant aboutir à un mal de dos chronique pour le patient.

Kim et al. (34) ont examiné les effets de la LfcinB sur le DIV des tissus bovins ainsi que des tissus humains. Ils ont démontré que l’ajout de LfcinB à une culture de cellules NP entraînait une augmentation de la synthèse de PG. L’un des mécanismes par lequel la LfcinB a augmenté la synthèse des PG est la régulation à la hausse de SOX-9. SOX-9 est un facteur de transcription clé qui a été démontré comme augmentant l’expression de l’aggrécan et du collagène de type II dans les cellules NP bovines (35, 36). Les cellules cultivées avec la LfcinB présentent des concentrations de SOX-9 près de 2,5 à 3,0 fois supérieures, selon la dose de LfcinB, par rapport aux cellules sans LfcinB, ce qui démontre sa capacité à promouvoir les voies anaboliques dans le tissu NP bovin (34). En plus de la promotion de SOX-9, il existe des preuves de la suppression des enzymes clés de dégradation du cartilage, notamment MMP-1, MMP-13 et ADAMTS5. Cette suppression a été complétée par la promotion de plusieurs TIMP, dont TIMP-1, TIMP-2 et TIMP-3, ce qui renforce encore le rôle anti-catabolique de la LfcinB (34). Enfin, les voies de signalisation par lesquelles la LfcinB exerce ses effets anaboliques ont été élucidées. L’activation des sous-groupes de protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) (ERK, p38 et JNK) a été évaluée, et seules les voies ERK et p38 sont activées par la présence de la LfcinB, tandis que la voie JNK n’a été activée à aucun moment (34). Le degré d’implication de chaque voie activée a été évalué en utilisant des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques. L’inhibition de la voie p38 conduit à une diminution significative de l’induction du gène de l’aggrécane jusqu’à un niveau inférieur à celui du groupe témoin. L’inhibition de la voie ERK a également conduit à une diminution de l’induction de l’aggrécan mais pas dans la même mesure que l’inhibition de p38 (34).

Ellman et al. (37) ont étudié plus avant la voie de signalisation par laquelle la LfcinB agit et ont identifié une relation synergique entre la LfcinB et un autre médiateur anabolique : la protéine morphogénétique osseuse 7 (BMP-7). Dans leur étude, le traitement de cellules IVD bovines avec la combinaison de LfcinB et de BMP-7 a conduit à une augmentation plus importante de l’accumulation et de la synthèse de PG, ainsi qu’à l’induction du gène de l’aggrécan. Ils ont proposé que le mécanisme synergique soit le résultat d’une activation partagée de SMAD-1/5/8 par BMP-7 et LfcinB (38, 39). De plus, LfcinB a régulé à la baisse SMAD-6 (un inhibiteur puissant de SMAD-1/5/8) ainsi que Noggin (un inhibiteur de BMP-7) (37). La diminution de ces facteurs inhibiteurs permet à la LfcinB d’éliminer la rétroaction négative sur la BMP-7 et de permettre une contribution anabolique maximale de la BMP-7. Les auteurs ont conclu que cette combinaison pourrait potentiellement être utilisée cliniquement dans la prévention et le traitement de la dégénérescence des DIV (37).

Un autre aperçu de la nature anti-inflammatoire de la LfcinB dans les DIV est fourni par une étude de suivi de Kim et al. (40). Cette étude s’est principalement concentrée sur l’interaction de la LfcinB avec les médiateurs inflammatoires IL-1 et l’endotoxine lipopolysaccharide (LPS). Il a été démontré que l’IL-1 et le LPS sont tous deux de puissants médiateurs inflammatoires conduisant à la dégénérescence des cellules de la DIV (41, 42). Par leurs expériences, Kim et al. (40) ont démontré que la LfcinB induit une augmentation de la formation de la matrice péricellulaire lorsqu’elle est ajoutée à des cultures de DIV bovines. Cet effet anabolique était si puissant que l’ajout de LfcinB a sauvé la formation de la matrice péricellulaire supprimée en présence d’IL-1 et de LPS. L’ajout de LfcinB a également supprimé la production de MMP-1, MMP-3, MMP-13 et ADAMTS-5, médiée par l’IL-1 et le LPS, dont l’implication dans la dégénérescence discale a été démontrée. Enfin, l’ajout de LfcinB à des cultures de DIV contenant de l’IL-1 et du LPS a conduit à l’atténuation de la régulation positive de TLR-2 et TLR-4. TLR-2 et TLR-4 ont des fonctions régulatrices importantes dans les voies inflammatoires et oxydatives conduisant à la dégénérescence de la DIV (27, 43). La capacité à supprimer l’expression des TLR ainsi que des autres médiateurs cataboliques, démontre un potentiel anti-catabolique puissant de la LfcinB dans le DIV.

Kim et al. (40) ont également étudié le potentiel thérapeutique de la LfcinB en examinant des cultures d’organes ex vivo du DIV de lapins blancs de Nouvelle-Zélande et de souris. Avant la culture, les disques ont été injectés en bloc avec la LfcinB (200 μg par disque de lapin et 100 μg par disque de souris). Les disques avec LfcinB et les disques témoins sans injection de LfcinB ont été cultivés dans un milieu contenant de l’IL-1, du LPS ou aucun des deux. Les disques sans injection de LfcinB présentaient une déplétion significative en PG en présence d’IL-1 et de LPS ainsi qu’une diminution de la cellularité dans la matrice péricellulaire. Les disques injectés de LfcinB ont montré une atténuation de l’effet de l’IL-1 et du LPS. Ce résultat est significatif pour démontrer le potentiel de la LfcinB à être un agent thérapeutique contre les activations cataboliques de l’IL-1 et du LPS dans le DIV.

Conclusion

La lactoferricine est une molécule qui s’est avérée avoir de multiples fonctions dans divers systèmes biologiques. Son rôle dans le système musculo-squelettique commence tout juste à être élucidé. En particulier, les propriétés anti-inflammatoires et anti-cataboliques de la LfcinB en font une option intéressante dans le traitement du DDD et de la dégénérescence des DIV. Ces deux processus pathologiques sont le résultat de médiateurs inflammatoires et cataboliques puissants qui déplacent l’équilibre homéostatique vers le catabolisme. D’autres études sont nécessaires pour élucider les mécanismes et les voies exacts activés par la LfcinB ; cependant, le potentiel de la LfcinB comme option thérapeutique dans l’arthrose et le DDD est très prometteur.

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