Les anticorps anti-myéloperoxydase sont associés à une future néphrite lupique proliférative

Abstract

Contexte. La physiopathologie subclinique de la néphrite lupique proliférante (PLN) n’a pas été entièrement élucidée. L’anticorps myéloperoxydase anti-neutrophile cytoplasmique (MPO-ANCA) est associé à la PLN, mais les niveaux prédiagnostiques n’ont pas été rapportés. Méthodes. Nous avons réalisé une étude rétrospective cas-témoins du Department of Defense Serum Repository (DoDSR) en comparant les taux de MPO-ANCA dans les échantillons de sérum prédiagnostic longitudinaux de 23 patients atteints de lupus néphrétique prolifératif (PLN) confirmé par biopsie à des témoins sains et atteints de LED sans maladie du LN identifiés par le DoDSR en fonction de l’âge, du sexe, de la race et de l’âge du sérum. Nous avons également comparé la relation temporelle entre la MPO-ANCA et les anticorps anti-ADN double brin (dsDNAab). Résultats. Une plus grande proportion de patients atteints de PLN présentait des niveaux de MPO-ANCA prédiagnostic supérieurs à ≥3 U/mL et ≥6 U/mL par rapport au LED sans LN (91% contre 43%, ; 57% contre 5%, , respectivement). En analyse de sous-groupe, le seuil de MPO-ANCA de ≥3 U/mL était significatif à <1 an (88% contre 39%, ) et 1-4 ans (87% contre 38%, ) avant le diagnostic. Des niveaux subcliniques de MPO-ANCA statistiquement significatifs (≥3 U/mL) sont survenus avant des dsDNAab statistiquement significatifs ≥ 3 UI/ml (89 % contre 11 %, ). Conclusions . Les niveaux subcliniques de MPO-ANCA pourraient distinguer le futur PLN du SLE sans LN. La MPO-ANCA se manifeste avant la maladie clinique et le dsDNAab subclinique pour suggérer qu’elle pourrait contribuer directement à la pathogénicité du PLN.

1. Introduction

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune morbide avec une atteinte multisystémique des organes . Le lupus néphrétique (LN) survient chez environ la moitié des patients atteints de LES. La pathogenèse du LED et du LN est beaucoup mieux comprise mais pas encore totalement élucidée. Il peut exister plus d’un mécanisme de la maladie, chacun avec de multiples déficits requis. De nombreux auto-anticorps sont associés au LED et à la LN, notamment les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA). Les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles périnucléaires (pANCA) et plus particulièrement les anticorps anti-myéloperoxydase (MPO-ANCA) sont les principaux ANCA signalés. Des manifestations cliniques manifestes simultanées de vascularite associée aux ANCA et de LED ont été signalées. Même sans preuve clinique de VAA, les ANCA sont positifs chez 16 à 42 % des patients atteints de LED. Un nombre variable de patients atteints de LN peut être à l’origine de cette large fourchette. Les ANCA sont positifs chez 37 % à 53 % des patients atteints de LN et sont plus fréquents chez les patients atteints de LN que chez les patients atteints de LED sans LN. Les ANCA sont également plus fortement associés aux LN prolifératifs diffus (PLN) qu’aux autres types de LN, et plus fréquents dans les PLN à croissants que dans les PLN sans croissants. Bien que la contribution des ANCA à la VAA ait été bien décrite, on ne sait pas si les ANCA contribuent directement à la pathogenèse du LN ou s’ils sont simplement un marqueur passif de la maladie . La rechute du LED est associée à des taux d’ANCA positifs . Mais seule la présence, et non le niveau absolu d’ANCA, a été corrélée à la gravité de la maladie. Aucune étude antérieure n’a évalué les taux d’ANCA prédiagnostiques ou leur relation temporelle avec d’autres biomarqueurs pour donner un aperçu de la physiopathologie subclinique du LED et des LN. Arbuckle et al. ont décrit l’évolution des auto-anticorps prédiagnostiques dans une population générale de LED mais n’ont pas évalué la MPO-ANCA . Nous avons récemment rapporté que le dsDNAab était plus fréquemment élevé avant la PLN qu’avant le LED sans LN . Les taux d’ANCA subcliniques ont été mesurés dans les mêmes échantillons de sérum du Department of Defense Serum Repository (DoDSR). Nous avons émis l’hypothèse que les ANCA seraient élevés chez un pourcentage plus important de sujets atteints de PLN avant le diagnostic que chez les patients atteints de LED sans LN et les témoins sains. Sur la base de notre précédente découverte que l’ANCA est présent avant les anticorps anti-GBM dans la maladie anti-GBM, nous avons également émis l’hypothèse que les niveaux d’ANCA seraient élevés avant le dsDNAab et la CRP pour suggérer une contribution directe à la physiopathologie de la PLN .

2. Matériels et Méthodes

Nous avons réalisé une étude rétrospective cas-témoin de banque de sérum comparant les niveaux de MPO-ANCA et de PR3-ANCA des années avant le diagnostic de PLN à des contrôles appariés sains et SLE sans maladie LN. Nous avons précédemment rapporté les niveaux précliniques de dsDNAab et de CRP pour ces mêmes patients et échantillons de sérum.

Comme décrit précédemment, nous avons identifié 23 cas de PLN prouvés par biopsie (classe III ou IV de l’OMS) dans la base de données de biopsie rénale du Walter Reed Army Medical Center entre 1993 et 2009. Un examen complet de la base de données électronique a été effectué pour chaque cas de NPP afin de remplir une feuille de collecte de données sur le contexte clinique. Aucun des cas n’avait dans son dossier des médicaments associés à un lupus d’origine médicamenteuse.

Le Department of Defense Serum Repository (DoDSR) a identifié 23 témoins sains appariés en fonction de l’âge, du sexe, de la race et de l’âge de l’échantillon de sérum et 21 témoins de maladie SLE sans LN . Chaque témoin de maladie avait au moins une hospitalisation ou trois codes CIM-9 pour le LED (711.0) sans code CIM-9 pour le lupus néphrétique (583.81) ou toute autre anomalie urinaire suggérant un LN non diagnostiqué. Les critères de sélection plus rigoureux ont permis de minimiser le risque d’inclure des cas faussement positifs qui ont été codés par erreur lors d’un bilan de LED finalement négatif. Le DoDSR a également fourni une liste de tous les autres codes CIM-9 pour chaque contrôle de maladie correspondant afin de documenter les comorbidités. Les contrôles de maladies spécifiques du LED sans LN de Walter Reed n’auraient pas été appariés efficacement pour l’âge, le sexe, la race et l’âge de l’échantillon de sérum. Cela aurait pu introduire des facteurs de confusion insurmontables dans l’ensemble de données final.

Le DoDSR a ensuite retiré les échantillons de sérum de 0,5 ml les plus anciens, les deuxièmes plus récents et les plus récents avant le diagnostic de PLN ou de SLE sans LN et les a envoyés à Quest Diagnostics Nichols Institute (Chantilly, VA).

2.1. Analyses de laboratoire

2.1.1. Mesure de la MPO-ANCA

La mesure quantitative de la concentration sérique d’anticorps MPO-ANCA a été réalisée à l’aide du kit EIA Varelisa™ MPO-ANCA (Phadia GmbH, Freiburg, Allemagne). Des aliquotes de sérum provenant des sujets ont été dilués au 1 : 101 avec un diluant d’échantillon et analysés en double. Les micropuits ont été pré-revêtus de MPO humaine purifiée. 100 microlitres de chacun des calibrateurs (0, 3, 7, 16, 40 et 100 U/ml), des contrôles et des échantillons de sérum dilués des sujets ont été versés dans les puits, et le test a été réalisé comme décrit dans le mode d’emploi. L’anticorps secondaire était un conjugué anti-IgG humaine marqué à la peroxydase de raifort, et la détection était réalisée à l’aide de TMB arrêté avec une solution d’acide phosphorique. L’absorbance a été déterminée à 450 nm. Les résultats sont rapportés en U/ml, avec une gamme de mesure de 1,0 à 100 U/ml, et une limite de détection de 1,0 U/ml. Un résultat cliniquement négatif était indiqué par <6,0 U/ml. La variabilité intra-essai était de 4,8 à 9,5 CV, et la variabilité inter-essai de 3,5 à 10,7 CV sur la gamme des normes. La distribution de fréquence chez 432 sujets sains était de 1,5 U/ml (95e percentile, 3,4 U/ml).

2.1.2. Mesure du PR3-ANCA

La mesure quantitative de la concentration sérique d’anticorps PR3-ANCA a été réalisée à l’aide du kit EIA Varelisa™ PR3 ANCA (Phadia GmbH, Fribourg, Allemagne). Des aliquotes de sérum provenant des sujets ont été dilués au 1 : 101 avec un diluant d’échantillon et analysés en double. Les micropuits ont été pré-revêtus de neutrophile humain purifié PR3. 100 microlitres de chacun des calibrateurs (0, 3, 7, 16, 40 et 100 U/ml), des contrôles et des échantillons de sérum dilués du sujet ont été distribués dans les puits et le test a été réalisé comme décrit dans le mode d’emploi. L’anticorps secondaire était un conjugué anti-IgG humaine marqué à la peroxydase de raifort, et la détection était réalisée à l’aide de TMB arrêté avec une solution d’acide phosphorique. L’absorbance a été déterminée à 450 nm. Les résultats sont rapportés en U/ml, avec une plage de mesure de 0,5 à 100 U/ml et une limite de détection de 0,5 U/ml. Un résultat cliniquement négatif était indiqué par <6,0 U/ml. La variabilité intra-essai était de 4,8 à 5,9 % CV, et la variabilité inter-essai de 2,4 à 9,3 % CV sur la gamme des normes. La distribution de fréquence chez 432 sujets sains était de 0,7 U/ml (95e percentile, 1,2 U/ml). Pour les trois dosages, les résultats ont été arrondis et rapportés en nombres entiers.

2.2. Analyse statistique

Le pourcentage de sujets PLN présentant une MPO-ANCA supérieure à des valeurs seuils sélectionnées avant le diagnostic a été comparé à des témoins sains et à des témoins SLE sans maladie LN à l’aide du test de probabilité exact de Fisher. Les rapports de cotes et les intervalles de confiance à 95 % ont également été calculés. La même analyse statistique a été utilisée pour tous les résultats secondaires et l’analyse des sous-groupes. La régression logistique conditionnelle et les courbes ROC ont été réalisées à l’aide de STATA 12.0. Le changement absolu de MPO-ANCA par an a été calculé en divisant la différence entre le dernier MPO-ANCA (MPO-ANCAl) moins le MPO-ANCA de l’index (MPO-ANCAi) par la différence en jours () entre les deux échantillons () et en multipliant le total par 365 jours/an . Les valeurs infinies du rapport de cotes ont été estimées en ajoutant 1 au numérateur (si 0 témoin était positif) ou au dénominateur (si tous les participants à l’étude étaient positifs) du groupe de la maladie et du groupe témoin.

Le DoDSR n’a pas été en mesure d’attribuer un témoin de la maladie correspondant pour un cas. Les échantillons de sérum pour un second contrôle de la maladie ont été accidentellement détruits à Quest, laissant deux sujets de contrôle de la maladie en moins pour l’analyse de toute la période précédant le diagnostic. Tous les sujets n’avaient pas d’échantillons disponibles pour chaque période de sous-groupe. Si plusieurs échantillons de sérum étaient présents pour un sujet dans une période d’analyse de sous-groupe spécifique, le niveau d’anticorps le plus élevé a dicté l’attribution du groupe. Seuls 20 sujets de l’étude disposaient de plusieurs échantillons de sérum pour évaluer l’évolution des taux de MPO-ANCA dans le temps. L’élévation antérieure du MPO-ANCA par rapport au dsDNAab ou à la CRP n’a été établie que pour les patients présentant une élévation initiale claire du biomarqueur. Si les deux sont devenus élevés dans le même échantillon ou si aucun n’était élevé dans un échantillon avant le diagnostic, aucune élévation antécédente n’a été déterminée.

Cette étude a été approuvée par le comité d’utilisation humaine du Walter Reed National Military Medical Center et le consentement éclairé a été supprimé.

3. Résultats

3.1. Données démographiques

Comme indiqué précédemment, cette population d’étude était composée principalement de femmes afro-américaines de moins de 40 ans. Les atteintes articulaires, hématologiques et dermatologiques étaient les plus fréquentes (tableau 1). Seuls trois des patients de l’étude avaient des analyses ANCA au moment du diagnostic et toutes étaient négatives. La majorité des sujets atteints de PLN présentaient un taux élevé d’ADNdb, une hématurie et/ou une protéinurie, et un LN de classe IV de l’OMS sur la biopsie au moment du diagnostic (tableau 1). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative d’atteinte articulaire, cutanée, cardiaque, pulmonaire ou hématologique entre le groupe PLN et le groupe de contrôle du LED sans maladie LN (tableau 1).

3.2. MPO-ANCA et PR3-ANCA

Un pourcentage plus élevé de cas de PLN présentait un taux élevé de MPO-ANCA (≥6 U/mL) par rapport aux contrôles appariés sains et aux contrôles du LED sans maladie LN à tout moment avant le diagnostic (57% contre 0%, ; 57% contre 5%, , respectivement) et dans le sous-groupe moins d’un an avant le diagnostic (59% contre 0%, <0,001 ; 59% contre 8%, , respectivement). Aucune différence significative n’a été trouvée dans les sous-groupes de 1 à 4 ans et >4 ans avant le diagnostic (tableau 2). Les patients atteints de NPP étaient plus nombreux à présenter un taux de MPO-ANCA ≥ 3 U/mL que les témoins sains et malades appariés, à tout moment (91 % contre 26 %, ; 91 % contre 43 %, , resp.), moins d’un an avant le diagnostic (88 % contre 19 %, ; 88 % contre 39 %, , resp.), 1-4 ans (87 % contre 13 %, ; 87 % contre 38 %, , resp.), et >4 ans (69 % contre 25 %, ; 69 % contre 44 %, , resp.) avant le diagnostic (tableau 2). La régression logistique conditionnelle a démontré que chaque augmentation incrémentale U/ml de MPO-ANCA augmentait les chances de diagnostic futur de PLN par rapport aux contrôles sains et aux contrôles du LED sans maladie LN (OR 9,1 , ; OR 1,5 , , resp. ; Tableau 3).

L’aire ROC sous la courbe de la MPO-ANCA était supérieure à 0.7 à moins d’un an, de 1 à 4 ans et à plus de 4 ans pour l’analyse des cas de PLN avec les contrôles sains (figure 1) et les contrôles du LED sans maladie LN (figure 2).

Figure 1

Courbes d’opération du récepteur MPO-ANCA pour les cas de PLN par rapport aux contrôles sains pour <1 an, 1-4 ans, et >4 ans avant le diagnostic de PLN.

Figure 2

Courbes d’opération du récepteurMPO-ANCA pour les cas de PLN par rapport aux contrôles de maladie SLE sans LN pour <1 an, 1-4 ans, et >4 ans avant le diagnostic de PLN.

Ni les cas de PLN, ni les témoins malades et sains n’avaient un niveau élevé de PR3-ANCA dans aucun échantillon de sérum. Un pourcentage plus élevé de cas de PLN avait un niveau de PR3-ANCA ≥ 2 U/ml par rapport aux témoins sains et malades appariés à tout moment avant le diagnostic (30 % contre 4 %, pour les deux).

3.3. Évolution temporelle du développement des anticorps

Chez les patients PLN, la MPO-ANCA est devenue élevée une médiane de 139 jours (25 %, 75 % ; 63, 258 jours) avant le diagnostic. La MPO-ANCA était ≥3 U/mL une médiane de 5,75 ans avant le diagnostic (25%, 75% ; 1,3, 7,5 ans), ce qui est une sous-estimation car ce niveau était présent dans l’échantillon d’index le plus ancien chez 81% des patients. PR3-ANCA ≥ 2 U/mL n’était présent que dans les échantillons de sérum avec une MPO-ANCA élevée concomitante.

Un plus grand pourcentage de cas de PLN présentait une augmentation de la MPO-ANCA au fil du temps par rapport aux contrôles sains et aux contrôles du LED sans maladie LN (70% contre 10%, ; 70% contre 16%, , respectivement ; tableau 4). Seuls les cas de PLN présentaient un taux d’augmentation de la MPO-ANCA supérieur à 0,5 U/mL/an (45 % contre 0 %, ) ou une augmentation absolue supérieure à 3 U/mL (30 % contre 0 %, ; tableau 4). En outre, une MPO-ANCA de ≥3 qui augmentait de plus de 1 U/ml au fil du temps était hautement spécifique de la PLN (45 % contre 0 %, )

3.4. MPO-ANCA versus dsDNAab et CRP

Le taux subclinique de MPO-ANCA le plus bas statistiquement significatif (≥3 U/mL), soit 50 % du seuil de la maladie clinique, était présent avant le taux subclinique de dsDNAab le plus bas statistiquement significatif (≥3 U/mL), ainsi que le taux de dsDNAab correspondant à 50 % du seuil de la maladie clinique (≥5 U/mL) lorsqu’il était possible de déterminer un anticorps antécédent (89 % contre 11 %, ; 100% contre 0%, , resp.; tableau 5). Il n’a pas été possible de déterminer la relation temporelle des anticorps dans les cas où les deux anticorps ont franchi les valeurs seuils dans le même échantillon de sérum ou n’ont franchi le seuil dans aucun échantillon.

Il n’y avait pas d’association entre un taux élevé de dsDNAab et un taux élevé de MPO-ANCA (tableau supplémentaire 1). L’anticorps anti-DsDNA était aussi élevé que 640 UI/ml dans le cadre d’un taux normal de MPO-ANCA ≤ 3 U/ml. Le taux de MPO-ANCA était aussi élevé que 16 dans le cadre d’un faible taux normal de dsDNA ≤ 5 U/mL.

Plus de patients PLN avaient un taux de MPO-ANCA ≥ 3 U/mL avant une CRP élevée de >0,8 mg/dL (100% contre 0%, )

4. Discussion

En plus du LED, la MPO-ANCA a été décrite au moment du diagnostic dans des sous-populations de multiples maladies auto-immunes et inflammatoires pour inclure la maladie anti-GBM, la néphropathie à IgA et la maladie intestinale inflammatoire . Il n’est pas clair si la MPO-ANCA contribue directement en amont à la dérégulation immunitaire ou si elle est simplement un marqueur passif de la maladie. Les tendances prédiagnostiques des autoanticorps et les relations temporelles aident à répondre à cette question. Précédemment, la MPO-ANCA a été détectée à la fois avant le diagnostic d’anticorps anti-GBM et avant le diagnostic d’anti-GBM. Nous décrivons pour la première fois l’histoire naturelle des ANCA subcliniques dans les PLN et les SLE sans LN. La MPO-ANCA subclinique ≥ 3 U/mL était associée à la PLN mais pas au LED sans LN. Une augmentation de la MPO-ANCA avant le diagnostic était également associée à une PLN future. Un MPO-ANCA prédiagnostic qui était à la fois supérieur à 3 U/mL et qui continuait à augmenter dans le temps était le plus spécifique pour le développement d’une NPP. Ces associations peuvent être encore plus fortes si les quelques contrôles de la maladie du LED sans PLN avec MPO-ANCA développent une PLN dans le futur. 3 U/mL correspond à 50 % de la limite supérieure de la normale pour le dosage de la MPO-ANCA. Mais les taux anormaux d’ANCA ont été établis dans des cohortes de patients atteints de vascularite active et non de PLN ou de SLE sans LN. Il est raisonnable que les seuils subcliniques anormaux soient différents pour d’autres processus pathologiques. Des études antérieures sur les maladies auto-immunes ont également établi des seuils prédiagnostiques statistiquement significatifs dans la fourchette de diagnostic normale, en accord avec ces résultats.

Une meilleure connaissance des tendances subcliniques de la MPO-ANCA pourrait avoir des implications pronostiques. Dans l’ensemble, même un taux de MPO-ANCA faible mais significatif peut laisser présager un futur PLN chez les patients atteints de LED sans LN. Et jusqu’à 35 % des patients atteints de LED présenteront un LN après le diagnostic initial. Un suivi plus étroit des patients atteints de LED sans LN et présentant un risque élevé de MPO-ANCA pourrait faciliter un diagnostic plus rapide et une intervention plus précoce afin de mieux préserver la fonction rénale résiduelle. Mais une confirmation prospective dans une cohorte de SLE sans LN est nécessaire avant toute mise en œuvre clinique formelle.

Une meilleure connaissance des tendances subcliniques de MPO-ANCA pourrait également élargir notre compréhension de la physiopathologie du PLN. Il existe une forte corrélation entre ANCA et dsDNAab au moment du diagnostic, mais la relation subclinique était auparavant inconnue . Nous avons constaté que des taux subcliniques statistiquement significatifs de MPO-ANCA précédaient des taux subcliniques statistiquement significatifs de dsDNAab (déterminés sur les mêmes échantillons et rapportés dans une publication précédente) lorsqu’un anticorps antécédent clair pouvait être déterminé. Et les deux auto-anticorps sont présents avant une élévation de la CRP, un marqueur inflammatoire de substitution pour une maladie subclinique précoce. La somme de ces données suggère que la MPO-ANCA pourrait participer en amont à la pathogenèse de la PLN.

La séropositivité de la MPO-ANCA a été précédemment attribuée à la réaction croisée dsDNAab, mais il existe un ensemble de preuves qui suggèrent que ce n’est pas la seule contribution . Jethwa et al. ont rapporté des preuves in vitro convaincantes que les complexes ADN/dsDNAab provenant de sérums de patients atteints de LED actif peuvent se lier à la MPO cationique dans les immunodosages des ANCA et provoquer un test  » faux positif « . Cependant, la dissociation de l’ADN du site de liaison du dsDNAab a permis de réduire, mais pas de normaliser, les taux ultérieurs de MPO-ANCA, ce qui suggère que le MPO-ANCA pouvait effectivement être présent. De plus, dans notre étude, un taux élevé de dsDNAab n’était pas associé à un taux élevé de MPO-ANCA. Il y avait des exemples de dsDNAab profondément élevés avec des taux de MPO-ANCA presque indétectables, ainsi que de MPO-ANCA significativement élevés avec des dsDNAab presque indétectables. Ces résultats ne soutiennent pas la théorie selon laquelle la positivité de la MPO-ANCA s’explique uniquement par la réactivité croisée du dsDNAab. La réaction croisée du dsDNAab entraînerait une forte corrélation entre la séropositivité et le titre de MPO-ANCA et de dsDNA, car tous les tests ont été effectués le même jour sur la même plateforme. De plus, en évaluant la MPO-ANCA quantitative préclinique, nous avons pu démontrer que des niveaux statistiquement significatifs de MPO-ANCA se produisaient avant que le dsDNAab ne soit présent pour lier la MPO, ce qui correspond à une véritable production d’anticorps. Enfin, Falk et al. ont identifié le MPO-ANCA spécifique de l’épitope le plus pathogène (anticorps anti-MPO 1) qui était élevé chez 17 % des témoins de la maladie du LED. Il est possible et probable que les complexes MPO-ANCA réels et les complexes MPO liés à l’ADN/dsDNAab contribuent à la séropositivité MPO-ANCA.

La stimulation par MPO-ANCA de la NETosis, l’externalisation de la chromatine cellulaire et des fibres contenant des protéines cytoplasmiques qui capturent les agents pathogènes ou stimulent la production d’auto-anticorps, est une hypothèse intrigante pour la pathogénicité dirigée par MPO-ANCA. Bien que la NETosis n’ait pas été spécifiquement évaluée auparavant, la littérature antérieure soutient cette hypothèse. La MPO-ANCA déclenche le déploiement de la NET des neutrophiles in vitro. On observe une augmentation de la formation de TNE dans la vascularite à MPO-ANCA et dans le LED. La charge en TNE peut servir de nid à la production de dsDNAab, d’ANA, de C1q et de MPO-ANCA supplémentaire pour induire un cycle de rétroaction positive délétère. Les complexes immuns contenant des TNE et des autoanticorps peuvent alors provoquer des lésions des organes terminaux, dont le LN. Il existe des preuves que la NETose est plus fortement associée au LN que le LED sans LN. La persistance d’une charge de TNE est associée au LN ainsi qu’à un taux élevé de dsDNAab et d’anticorps anti-TNE. Les neutrophiles de filet présents dans les biopsies rénales sont spécifiquement associés à la PLN et à l’augmentation de l’activité de la maladie sur la biopsie rénale .

Les limites de l’étude DoDSR inhérentes à la conception cas-témoin rétrospective ont été signalées précédemment . Pour cette étude spécifique, la taille relativement faible de l’échantillon a limité la puissance de l’analyse des sous-groupes. Il n’y avait pas de témoins supplémentaires pour la néphrite mésangiale et le lupus membraneux. Les calculs de l’évolution de la MPO-ANCA dans le temps supposent une augmentation linéaire qui n’a pas été prouvée. L’absence de littérature comparative pour l’évaluation préclinique de la MPO-ANCA en dessous des seuils diagnostiques était initialement une préoccupation. Mais, le pourcentage de contrôles sains avec MPO-ANCA ≥ 3 U/ml dans cette étude était similaire à celui trouvé dans notre étude sur la maladie anti-GBM (23% contre 17%). Et maintenant, nous avons rapporté des différences significatives entre le pourcentage de patients atteints de la maladie et le pourcentage de patients témoins présentant des biomarqueurs subcliniques au-dessus des seuils dans la plage de diagnostic normale dans plusieurs études. Une dernière limite est le fait qu’un petit nombre d’échantillons prédiagnostiques provenant de cas de PLN peuvent avoir daté entre le diagnostic de LED et de PLN. Mais, comme dans la population générale, la majorité des cas de NPP ont été diagnostiqués en même temps ou dans l’année qui a suivi le diagnostic de LED et lorsque le pré-diagnostic MPO-ANCA était positif, il l’était aussi le plus souvent dans le premier échantillon disponible. En raison de ces limites, ces données ne prouvent pas que la MPO-ANCA contribue directement à la pathogénicité dans une sous-population de PLN. Les données ajoutent simplement à notre compréhension de la physiopathologie complexe et non entièrement élucidée de la PLN.

Des études de suivi sont nécessaires pour décrire plus complètement la physiopathologie subclinique de la PLN. La présence préclinique, la trajectoire et la relation temporelle des niveaux d’anticorps anti-Smith, anti-RNP, anti-DNAase, anti-C1q, anti-lactoferine, anti-Cathepsine G, anti-élastase et anti-NET doivent être évaluées dans une plus grande cohorte de PLN. Des groupes de comparaison supplémentaires de contrôle de la maladie du LN mésangial et membraneux renforceront l’analyse. Le LN mésangial est un groupe de comparaison particulièrement important car il peut avoir une présentation clinique similaire au PLN précoce. En outre, nous devons mieux caractériser la MPO-ANCA prédiagnostique pour inclure la spécificité de l’épitope, les modèles de glycosylation Fc et l’avidité. L’évaluation de la capacité in vitro du MPO-ANCA prédiagnostic de la PLN à déclencher la libération de NET par les neutrophiles serait nécessaire pour confirmer les caractéristiques pathogènes. La MPO-ANCA peut jouer un rôle général dans la pathogenèse auto-immune et expliquer au moins partiellement les syndromes de chevauchement auto-immuns subcliniques et cliniques observés.

La MPO-ANCA peut aider à délimiter les patients atteints de LED qui sont à risque pour une future PLN et peut également contribuer directement à la pathogenèse de la PLN. Une compréhension plus précise de la pathogenèse préclinique du LED peut fournir des cibles thérapeutiques futures plus spécifiques pour la recherche.

Disclosure

Les opinions exprimées dans ce manuscrit sont celles des auteurs et ne reflètent pas la politique officielle du Département de l’Armée, du Département de la Défense ou du gouvernement américain.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Matériaux supplémentaires

Tableau supplémentaire 1 : une comparaison du pourcentage de cas de PLN avec un dsDNAab élevé qui ont une MPO-ANCA élevée simultanée par rapport à ceux qui ont une MPO-ANCA normale. (Matériel supplémentaire)