Les données de l’enquête nationale sur la comorbidité ont montré que les patients atteints de trouble bipolaire I (BPI) présentaient des taux élevés de comorbidité de l’axe I au cours de leur vie et que le trouble anxieux et le trouble lié à l’utilisation de substances étaient les 2 comorbidités les plus fréquentes du BPI1. Sur les 59 patients atteints d’ICB, 93 % présentaient au moins un trouble anxieux et 61 % au moins un trouble lié à la consommation de substances.
Plus récemment, les résultats de l’enquête épidémiologique nationale sur l’alcool et les conditions connexes (NESARC) ont montré que les patients atteints d’ICPE (n = 1411) présentaient des taux élevés de troubles anxieux comorbides avec phobie spécifique (30 %), trouble panique avec/sans agoraphobie (26 %), trouble anxieux généralisé (TAG) (25 %) et phobie sociale (24 %).2 Bauer et ses collègues3 ont signalé que dans des échantillons de patients ambulatoires, les taux de troubles anxieux au cours de la vie variaient de 24 % à 53 % pour l’ICB et de 16 % à 46 % pour le trouble bipolaire II (BPII).3 Les données d’une cohorte de patients souffrant d’un BPI ou d’un BPII à cycle rapide (n = 566) ont montré que 35 % des patients présentaient un TAG à vie, 27 % un trouble panique et 7 % un trouble obsessionnel-compulsif (TOC).4
La comorbidité du trouble de la toxicomanie avec le trouble bipolaire est également une règle, et non une exception. Dans l’étude Epidemiologic Catchment Area, les patients atteints d’ICPE ou d’IIBP présentaient les taux les plus élevés de troubles liés à la consommation de substances parmi tous les patients atteints de maladie mentale, avec une incidence à vie de troubles liés à la consommation d’alcool de 44 % et une incidence à vie de troubles liés à la consommation de drogues de 34 %.5 Dans la NESARC, plus de la moitié des patients atteints d’ICPE (58 %) avaient des antécédents à vie de troubles liés à la consommation d’alcool, et plus d’un tiers (37,5 %) avaient des antécédents à vie de troubles liés à la consommation de drogues.2 Dans les études cliniques en consultation externe, les taux de comorbidité au cours de la vie d’un trouble de consommation de substances psychoactives avec un trouble bipolaire étaient de 42 % à 61 % avec l’ICPE et de 31 % à 48 % avec l’ICPE.6-8
Bien que les taux exacts de comorbidités doubles ou multiples de troubles anxieux et de troubles de consommation de substances psychoactives dans le trouble bipolaire soient inconnus, des taux élevés de ces comorbidités dans le trouble bipolaire ont été observés dans diverses populations d’étude. Il s’agit notamment d’enquêtes nationales,1,2 d’un réseau ou d’un programme de recherche sur la bipolarité,7,9 d’une étude coopérative du Veterans Affairs,3 et de notre centre de recherche.4 Dans notre échantillon, au moins 31 % des patients atteints de trouble bipolaire à cycle rapide présentaient à la fois un trouble anxieux comorbide et un trouble lié à la consommation de substances.
Impact
Le trouble anxieux comorbide a un impact négatif significatif sur la qualité de vie des patients atteints de trouble bipolaire, qui se manifeste par un début plus précoce de la maladie,10-12 des cycles plus rapides, un comportement suicidaire, un trouble lié à la consommation de substances psychoactives,9,11-14 une moins bonne réponse au lithium ou aux anticonvulsivants,14-16 et un pronostic plus défavorable14,15,17,18. Les données d’une étude portant sur des patients atteints de troubles bipolaires à cycle rapide ont montré que la comorbidité d’un trouble anxieux et/ou d’un trouble lié à l’utilisation de substances était associée à un risque accru d’hospitalisation ou de tentative(s) de suicide.19
Problèmes de traitement
Les résultats du Programme systématique d’amélioration du traitement – Trouble bipolaire (STEP-BP) ont montré que les troubles anxieux et bipolaires comorbides étaient généralement sous-traités, même si les antidépresseurs étaient plus souvent prescrits aux patients présentant cette comorbidité20. Plus récemment, les données de l’étude STEP-BP ont montré qu’un diagnostic actuel d’anxiété au début de l’étude était associé à un risque accru de récurrence de la dépression ; la proportion de jours d’anxiété au cours de l’année précédente était un facteur prédictif indépendant de la récurrence de la dépression21. Cependant, on ne sait toujours pas si un traitement adéquat des troubles anxieux modifiera l’évolution et l’issue du traitement chez les patients atteints de trouble bipolaire.
Bien que les nouveaux antidépresseurs, en particulier les ISRS, se soient révélés efficaces dans le traitement des troubles anxieux primaires et qu’ils aient été couramment prescrits aux patients atteints de trouble bipolaire20, il n’existe aucune donnée permettant de soutenir leur utilisation dans le traitement de l’anxiété dans le trouble bipolaire. La question de la manie induite par les antidépresseurs reste controversée22, bien qu’il existe des preuves que les antidépresseurs peuvent déclencher la manie ou déstabiliser l’évolution du trouble bipolaire, surtout sans l’utilisation concomitante d’un stabilisateur d’humeur17,23-25.
Dans une étude de suivi sur 6 ans de patients souffrant de schizophrénie ou de troubles bipolaires et de toxicomanie, le traitement par une benzodiazépine n’était associé à aucun des résultats mesurés, si ce n’est qu’il augmentait la probabilité d’abus de benzodiazépines – 15 % dans le groupe traité contre 6 % dans le groupe non traité26. Il est clair que les benzodiazépines pour le trouble anxieux doivent être utilisées avec prudence chez les patients qui ont un trouble bipolaire et un trouble lié à l’utilisation de substances.
EXPERIENCE AVEC LES ANTIPSYCHOTIQUES PRINCIPAUX GAD
Il existe une longue histoire d’intérêt pour les antipsychotiques pour le traitement des troubles anxieux, mais les données pour le traitement des GAD sont limitées aux agents typiques. Dans une vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, Mendels et ses collègues27 ont constaté que la trifluopérazine était supérieure au placebo dans le traitement aigu du TAG diagnostiqué selon le DSM-III.27 Dans cette étude multicentrique, 415 patients présentant des symptômes d’anxiété modérés à sévères sur l’échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton (HAM-A) égaux à un score de 20 ont été répartis au hasard pour recevoir soit 2 à 6 mg de trifluopérazine (n = 207), soit un placebo (n = 208) pendant 4 semaines. L’efficacité a été évaluée à l’aide du HAM-A et d’autres échelles. La trifluopérazine a montré une supériorité par rapport au placebo dans toutes les mesures de résultats, y compris les scores totaux et les sous-scores de l’HAM-A (figure 1).
Dans des études moins bien conçues, d’autres antipsychotiques typiques ont semblé être supérieurs au placebo ou aussi efficaces que les benzodiazépines dans le traitement du TAG ou d’autres troubles anxieux28. En ce qui concerne les antipsychotiques atypiques, il n’existe qu’une petite étude randomisée et contrôlée par placebo (N = 20) sur l’olanzapine dans le traitement du TAG primaire réfractaire.29
TOC ou trouble de stress post-traumatique chronique
Avant l’introduction des nouveaux antipsychotiques atypiques, l’efficacité de l’halopéridol dans le traitement du TOC réfractaire a été explorée avec des résultats mitigés. Une étude a constaté qu’il n’y avait pas de différences entre 3 groupes : ceux qui recevaient de la chlorimipramine, ceux qui recevaient de la chlorimipramine-halopéridol, et ceux qui prenaient de la chlorimipramine-diazépam pour le traitement de la psychonévrose phobique-obsessionnelle mesurée par la Brief Psychiatric Rating Scale et l’Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale.30 Une autre étude a montré que l’halopéridol en complément de la fluvoxamine (n = 17) était supérieur au placebo (n = 17) dans le traitement du TOC réfractaire.31
Avec l’introduction de nouveaux antipsychotiques atypiques et la prise de conscience de l’effet incomplet des ISRS sur le traitement du TOC, les investigateurs ont exploré l’augmentation des antipsychotiques atypiques au traitement par ISRS dans le TOC réfractaire. Après une petite étude ouverte sur l’augmentation de la rispéridone pour le traitement du TOC réfractaire avec des résultats positifs,32 l’efficacité de la rispéridone, de l’olanzapine et de la quétiapine a été évaluée dans des études ouvertes ou en double aveugle, contrôlées par placebo.
En outre, ces 3 agents ont été explorés pour le traitement du trouble de stress post-traumatique (TSPT) chronique. La plupart des études ont montré que l’ajout de la rispéridone, de l’olanzapine ou de la quétiapine à un ISRS donnait des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le placebo dans le traitement du TOC réfractaire ou du TSPT chronique. Cependant, la taille des échantillons de ces études était relativement petite, allant de 15 à 66 patients.28
Symptômes d’anxiété comorbide dans le trouble bipolaire
Il existe 2 grandes études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, l’une avec l’olanzapine et l’autre avec la quétiapine, pour le traitement aigu de la dépression bipolaire.33,34 Dans les deux études, les changements dans les scores HAM-A ont été utilisés comme mesures secondaires des résultats. Tohen et ses collègues33 ont analysé les scores HAM-A de 695 patients (placebo, n = 315 ; olanzapine, n = 309 ; association olanzapine-fluoxétine, n = 71). Au départ, les scores HAM-A étaient comparables dans les trois groupes, avec une fourchette moyenne de 15,8 à 17,1 points. Après le traitement de 8 semaines, l’olanzapine et l’OFC étaient tous deux significativement supérieurs au placebo dans la réduction des scores totaux HAM-A. Cependant, il n’y avait pas de différence entre l’olanzapine en monothérapie et l’OFC (Figure 2).
Dans l’étude sur la quétiapine, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement avec 600 mg/j de quétiapine (n = 180), 300 mg/j de quétiapine (n = 181), ou un placebo (n = 181).34 Les changements dans les scores HAM-A de 511 patients (342, ICPE ; 169, ICPE) ont été analysés. Comme dans l’étude sur l’olanzapine, les scores moyens HAM-A au départ étaient comparables dans les 3 groupes, allant de 18,6 à 18,9 points. A la fin de la semaine 8, les deux dosages de quétiapine ont réduit de manière significative les scores totaux de l’HAM-A par rapport au placebo (Figure 2). Dans une analyse post hoc, la quétiapine a significativement diminué les items HAM-A de l’humeur anxieuse, de la tension, de la peur, de l’insomnie et de l’humeur dépressive ainsi que les symptômes intellectuels, somatiques (musculaires) et génito-urinaires par rapport au placebo35. Cependant, seuls les patients atteints d’ICPE ont montré une réduction significative et robuste des scores totaux HAM-A par rapport au placebo (figure 3).
Mécanismes d’action possibles
La base neuronale de l’anxiété est complexe et peu claire, bien que le système sérotoninergique puisse jouer un rôle. Récemment, on a spéculé sur l’implication du système dopaminergique dans l’anxiogenèse. On pense que l’amygdale et les systèmes dopaminergiques mésolimbiques jouent un rôle important dans la peur et l’anxiété conditionnées chez les animaux et dans les troubles anxieux chez l’homme.36-38
Les environnements anxiogènes augmentent la libération de dopamine dans l’amygdale37, le cortex préfrontal39,40 et d’autres zones du cerveau des rats41. L’augmentation de la dopamine dans le cortex préfrontal lors d’un stress ou de l’administration d’anxiogènes peut être totalement bloquée par des anxiolytiques, tels que le diazépam42 ou des antidépresseurs.43,44 La réponse de type anxiogène induite par un traitement chronique à l’amphétamine chez le rat peut être totalement bloquée par l’injection d’halopéridol.45 De même, d’autres antipsychotiques pouvaient également bloquer l’acquisition de la peur conditionnée.46-48
Des études de neuroimagerie chez l’homme ont démontré qu’une libération accrue de dopamine provoquée par des stimulants était positivement corrélée à une augmentation des symptômes d’anxiété chez des personnes en bonne santé.49-52. Ces données issues d’études animales et humaines suggèrent que le blocage direct de l’action de la dopamine par les antipsychotiques pourrait être un moyen alternatif de réduire les symptômes d’anxiété.
L’UTILISATION DES ANTIPSYCHOTIQUES POUR L’ANXIÉTÉ EST-ELLE JUSTIFIÉE ?
Les données de bonne qualité concernant les antipsychotiques dans le traitement des troubles anxieux sont limitées à la trifluopérazine. C’est le seul antipsychotique qui a été approuvé par la FDA pour le traitement à court terme du TAG primaire. À l’heure actuelle, l’utilisation d’autres antipsychotiques dans le trouble anxieux primaire ou comorbide doit être considérée comme hors indication.
Bien que les antipsychotiques atypiques d’appoint aient semblé utiles dans le TOC réfractaire ou le TSPT chronique, et que la monothérapie ait semblé utile dans la dépression bipolaire avec symptômes anxieux, les résultats ont été confondus par la petite taille des échantillons ou l’absence d’évaluation systématique de la nature de l’anxiété. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence dans l’utilisation de ces agents pour les symptômes/troubles anxieux primaires ou comorbides.
L’anxiété est un phénomène très compliqué. Jusqu’à présent, il n’existe pas d’agent unique qui puisse être utilisé efficacement et en toute sécurité par tous les patients. Une considération systémique des risques et des avantages des antidépresseurs, des antipsychotiques, des benzodiazépines et des autres agents doit être effectuée avant l’initiation du traitement.
Considérations particulières
Comme il n’y a pas de données d’efficacité soutenant l’utilisation d’un agent quelconque dans le traitement du trouble anxieux comorbide chez les patients atteints de trouble bipolaire, il faut prêter attention aux effets indésirables potentiels. Pour les antidépresseurs, en plus des effets indésirables communs rencontrés par les patients qui ne sont pas bipolaires, les patients atteints de trouble bipolaire peuvent présenter une manie/hypomanie liée au traitement. Pour minimiser ce risque, un traitement adéquat avec un stabilisateur d’humeur est essentiel lorsqu’un antidépresseur est indiqué. L’utilisation de benzodiazépines chez les patients atteints de trouble bipolaire et ayant des antécédents de trouble lié à l’utilisation de substances, en particulier un trouble actuel lié à l’utilisation de substances, doit être soigneusement documentée et surveillée en raison du potentiel d’abus et de dépendance des benzodiazépines. L’utilisation d’un agent à longue demi-vie peut minimiser le risque d’abus ou de sevrage.
Bien que les antipsychotiques ne présentent pas de risque de manie/hypomanie ou d’abus/dépendance avec le trouble bipolaire, le poids des effets indésirables potentiels ne peut être ignoré. La prévalence plus faible des symptômes extrapyramidaux (SEP) induits par les antipsychotiques atypiques par rapport aux agents typiques a conduit les cliniciens à prioriser leur utilisation, mais des SEP induits par les antipsychotiques atypiques se produisent dans le traitement de la schizophrénie ou de la manie aiguë. Plus important encore, il existe des preuves, bien que contradictoires, que le trouble bipolaire est un facteur de risque pour les SEP. De même, des anomalies métaboliques ont été signalées chez des patients atteints de schizophrénie et traités par des antipsychotiques typiques ou atypiques. Par conséquent, les patients traités par des antipsychotiques doivent être étroitement surveillés pour le syndrome métabolique et les troubles du mouvement, quelles que soient les classes de médicaments.
CONCLUSION
Il n’existe pas d’étude pharmacologique conçue pour une cohorte de patients atteints de trouble bipolaire et d’un trouble anxieux comorbide spécifique. La trifluopérazine à faible dose a été bien tolérée et supérieure au placebo dans le traitement à court terme du TAG primaire27. Le traitement d’appoint avec un antipsychotique atypique (rispéridone, olanzapine ou quétiapine) était supérieur au placebo dans le traitement du TOC réfractaire ou du TSPT chronique, mais ces études étaient faussées par la petite taille des échantillons.
Les données préliminaires sur l’olanzapine et la quétiapine dans la réduction des symptômes d’anxiété chez les patients atteints de dépression bipolaire suggèrent que cette classe d’agents pourrait être prometteuse pour le traitement des troubles anxieux comorbides avec le trouble bipolaire. Il existe un besoin urgent d’essais contrôlés randomisés de grande envergure sur les divers agents antipsychotiques atypiques chez les patients qui présentent un trouble bipolaire et des troubles anxieux spécifiques comorbides, en particulier chez ceux qui présentent un trouble lié à l’utilisation de substances.
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