Médicaments contre l’anxiété : souligner l’importance de l’innovation

Votre cœur bat la chamade et votre esprit s’emballe, l’adrénaline est pompée dans toutes les parties de votre corps. La peur face au danger met notre corps en état d’alerte, nous aidant à esquiver une voiture qui arrive ou à accélérer le pas lorsque nous marchons seuls la nuit. Mais pour certains, la peur s’immisce dans la vie de tous les jours, provoquant une variété de troubles anxieux avec des symptômes physiques tels que des nausées, des maux de tête, des difficultés à dormir et des attaques de panique, ainsi que des symptômes psychologiques tels que l’agitation, la paranoïa et la rumination.

L’anxiété peut également avoir des répercussions sur la santé générale globale, en augmentant le risque de maladies cardiaques, d’hypertension artérielle, de troubles immunitaires, de migraine, de progression du cancer et de troubles métaboliques tels que le diabète.

« L’impact du stress sur la fonction mentale est causé par la libération de neurotransmetteurs, la réponse de combat ou de fuite. Tous ces éléments stressent l’organisme, ce qui prédispose à d’autres affections, notamment les maladies auto-immunes », explique Craig Shimasaki, président et directeur général de Moleculera Labs, une société de tests neurobiologiques auto-immunes basée à Oklahoma City.

Lorsque la réaction de lutte ou de fuite est déclenchée de manière répétée par les stress de la vie moderne, elle peut devenir « inadaptée » chez certains individus, ce qui entraîne des troubles anxieux chroniques (voir ‘Panel : Classification des troubles anxieux’) ou un syndrome de stress post-traumatique (SSPT). Ces troubles sont invalidants, brisant la vie sociale des personnes, leur capacité à travailler et mettant à rude épreuve les familles, tout en faisant peser une charge financière importante sur la société et les systèmes de santé.

En 2013, il y avait environ 8,2 millions de cas d’anxiété au Royaume-Uni, et les femmes étaient environ deux fois plus susceptibles de souffrir de ce trouble que les hommes. L’anxiété affecte les personnes de tous âges, avec jusqu’à un jeune sur six ayant une forme de trouble anxieux à un moment donné de sa vie. Malgré la méconnaissance de la neurobiologie de base des troubles anxieux, plusieurs stratégies de traitement prometteuses sont en cours de développement. Cependant, les traitements existants ne sont pas efficaces pour tous les patients et sont associés à des effets secondaires importants.

Besoin non satisfait

Les traitements existants de l’anxiété comprennent les benzodiazépines et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), mais aucun de ces médicaments n’a été créé pour cette indication. La première benzodiazépine – le chlordiazépoxide – a été découverte fortuitement dans les laboratoires de Hoffmann-La Roche, dans le New Jersey, en 1955, et a été lancée dans le monde entier sous le nom de Librium, un tranquillisant, en 1960. Les benzodiazépines agissent en renforçant les effets du neurotransmetteur inhibiteur acide gamma aminobutyrique (GABA)-A dans le cerveau. Les ISRS, qui augmentent les niveaux du neurotransmetteur sérotonine, ont été rationnellement conçus comme antidépresseurs, et leurs indications se sont ensuite élargies à plusieurs troubles psychiatriques, dont l’anxiété.

Les benzodiazépines et les ISRS sont peu coûteux et largement disponibles. Cependant, si les benzodiazépines sont efficaces dans le traitement aigu du trouble anxieux généralisé et du trouble d’anxiété sociale, elles ont un impact limité dans le trouble panique et peu ou pas d’efficacité dans les autres types de troubles anxieux. Elles sont également inefficaces dans le traitement et la prévention du TSPT, les risques l’emportant sur les bénéfices à court terme. Les ISRS ne sont que partiellement efficaces dans le traitement du TSPT, du trouble d’anxiété généralisée et du trouble d’anxiété sociale, et leurs effets peuvent prendre quelques semaines avant de se manifester. Les benzodiazépines et les ISRS ont tous deux des effets secondaires qui doivent être mis en balance avec les bénéfices éventuels.

Ces facteurs réunis créent un important besoin non satisfait de nouveaux médicaments contre l’anxiété mais, malgré cela, le nombre de médicaments en cours de développement a considérablement diminué par rapport à ce qu’il était il y a 10 ou 20 ans, beaucoup d’entre eux échouant pour des raisons d’efficacité, selon Guy Griebel, directeur de l’évaluation et de la valorisation chez Sanofi, société pharmaceutique basée à Paris. Ce ralentissement de la R&D s’explique par plusieurs raisons. L’une d’entre elles est l’efficacité et la rentabilité des médicaments existants, ce qui signifie que les nouveaux médicaments doivent franchir des obstacles élevés pour être approuvés et accéder au marché. Une autre est la complexité et l’hétérogénéité des troubles psychiatriques, qui sont influencés à la fois par la génétique et l’environnement.

« Il peut y avoir un certain nombre de sous-types de différents troubles psychiatriques avec une biologie et une génétique différentes. Cela pourrait expliquer les différentes réponses des patients », explique Andrew Holmes, chercheur principal au laboratoire de neurosciences comportementales et génomiques de l’Institut national sur l’abus d’alcool et l’alcoolisme, basé à Rockville, dans le Maryland.

Par exemple, on ne sait pas encore pourquoi certaines personnes développent des troubles du stress et d’autres pas, déclare James Giordano, neurologue au centre médical de l’université de Georgetown, à Washington. « Le stress peut affecter les gens de différentes manières, la biologie, ainsi que les facteurs sociaux et culturels, jouant tous un rôle », explique-t-il.

Le stress peut affecter les gens de différentes manières, la biologie, ainsi que les facteurs sociaux et culturels, jouant tous un rôle

Le manque de connaissances sur la biologie des troubles anxieux constitue également un blocage pour le développement de médicaments contre l’anxiété.

« En comprenant mieux la manière dont le cerveau se développe, est influencé par les interactions environnementales et interpersonnelles et y répond, nous pourrons obtenir une vision plus fine de ce que sont le stress et l’anxiété, comment ils affectent différentes personnes de différentes manières », explique Giordano. « La science du cerveau utilise des études génétiques, anatomiques et même culturelles pour mieux comprendre ces variables et traduire cette compréhension en une amélioration des soins cliniques. »

Les études du banc au chevet du malade ont été décevantes au cours des 15 dernières années, ajoute Holmes. « Nous devons revenir aux premiers principes, comprendre la neurobiologie, les voies et les circuits. Lorsque nous comprenons quels sont les neurochimiques les plus importants et que nous comprenons leur impact sur la voie de la maladie, nous pouvons alors concevoir des médicaments pour cibler l’activité dans le but de normaliser la fonction. »

Génétique et biomarqueurs

Des travaux sont en cours pour en savoir plus sur la génétique des troubles anxieux. « Il y a des développements passionnants, mais encore timides, en neurogénétique », dit Giordano. « Ils pourraient permettre de mieux cibler les voies cérébrales en utilisant des médicaments plus sélectifs ou en modifiant les gènes. »

Cependant, les études ont trouvé peu de gènes candidats jusqu’à présent. Même si la base génétique des troubles anxieux est découverte, il y aura toujours l’impact des facteurs environnementaux à prendre en compte.

Il y a eu de nombreuses affirmations pour trouver le « gène de l’anxiété », mais peu d’entre elles sont répliquées

« Il y a eu de nombreuses affirmations pour trouver le « gène de l’anxiété », mais peu d’entre elles sont répliquées », dit Griebel.

La découverte de biomarqueurs qui permettront de catégoriser les troubles anxieux avec plus de précision, d’identifier ceux qui sont plus susceptibles de répondre aux médicaments, et qui peuvent être utilisés comme critères d’évaluation dans les essais cliniques, pourrait aider à faire avancer la recherche thérapeutique.

« Il est difficile de trouver des critères d’évaluation clinique dans ces maladies très compliquées afin de mesurer les avantages de la thérapeutique », dit Holmes.

Chez certaines personnes, une réponse anormale au stress entraîne des problèmes psychologiques à long terme. Une étude portant sur des étudiants exposés à des images de différents visages, y compris des visages effrayants ou en colère, a montré des différences dans la réactivité de l’amygdale liée à la menace qui prédisaient la vulnérabilité psychologique au stress de la vie survenant jusqu’à un à quatre ans plus tard.

« Bien qu’il n’y ait pas de lien spécifique avec les profils psychologiques actuels des étudiants, il y avait une corrélation avec la tendance à long terme à une plus grande anxiété. Cela pourrait être considéré comme un biomarqueur potentiel, et une cible pour l’intervention », dit Holmes.

Pistes d’innovation

Les chercheurs ciblent une variété de voies différentes pour traiter les troubles anxieux, y compris les approches classiques, telles que la sérotonine, le GABA et la monoamine oxydase, qui joue un rôle essentiel dans l’inactivation des neurotransmetteurs. Cependant, il existe d’autres approches plus novatrices en cours de développement qui présentent un certain potentiel.

L’aloradine, un agent administré par spray nasal, est une phérine qui présente un nouveau mécanisme d’action, en stimulant les chimiorécepteurs nasaux sur l’organe voméronasal. Cela transmet rapidement des messages au système limbique du cerveau, à l’amygdale et à l’hypothalamus, modulant directement les réponses autonomes, psychophysiologiques et neuroendocriniennes du cerveau sans absorption et distribution systémique. La dose est très faible – 3,2μg- et le médicament peut être auto-administré à l’aide d’un dispositif simple et peu coûteux.

« Notre étude clinique initiale de l’aloradine chez des personnes souffrant de trouble anxieux généralisé a montré une amélioration rapide des symptômes d’anxiété dans les dix minutes suivant le traitement », explique Louis Monti, vice-président de la recherche chez le fabricant Pherin Pharmaceuticals, basé à Los Alto, en Californie. « Le profil de sécurité était meilleur que celui des autres anxiolytiques, et aucun autre anxiolytique intranasal ne présente un début d’action aussi rapide. » Les effets ont été significatifs dans les 30 minutes et ont duré une heure.

« Cela se prête à un dosage « selon les besoins » », déclare Michael Liebowitz, psychiatre clinicien à l’Université Columbia et directeur général du Medical Research Network, un site privé de recherche clinique axé sur les troubles psychiatriques, neurologiques et la douleur chronique, basé à New York. « Cependant, étant donné que la dose est faible, que le dispositif est simple à utiliser et que les effets secondaires sont minimes, il pourrait également être utilisé dans des conditions chroniques, telles que le trouble d’anxiété généralisée. »

Pherin teste actuellement l’aloradine pour l’anxiété sociale, un trouble aigu, ce qui permet de mesurer les résultats plus facilement.

Plusieurs entreprises cherchent à cibler les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR), qui modulent la transmission des signaux dans le cerveau. Le RHG 618 de Gedeon Richter, basé à Londres, un agoniste des mGluR1 et mGluR5, fait l’objet d’un essai de phase I pour le traitement de l’anxiété, et Addex Therapeutics, basé à Genève, possède une molécule de stade précoce ciblant la voie mGluR7, qui produit des effets anxiolytiques chez la souris. Cependant, les voies mGluR ont leurs difficultés. Addex Therapeutics a développé ADX71149, un modulateur allostérique positif de mGluR2, pour le traitement de l’anxiété, mais si les premiers essais cliniques ont montré une certaine efficacité, cela n’a pas été considéré comme suffisant pour justifier la poursuite des études, et le partenaire Janssen Pharmaceuticals positionne maintenant la molécule dans l’épilepsie.

Les chercheurs ont également porté leur attention sur le système endocannabinoïde, qui est responsable des effets altérant l’esprit du cannabis. Les niveaux endogènes d’endocannabinoïdes ont été liés au stress, à la peur et à l’anxiété et, dans des modèles animaux, le blocage de l’enzyme sérine hydrolase, l’amide hydrolase d’acide gras (FAAH), ou la suppression de son gène, réduit les réactions de stress et de peur. Cependant, la recherche a subi un revers fatal. En janvier 2016, un essai clinique de phase I du BIA 10 2472, un inhibiteur de la FAAH en cours de développement pour le soulagement de la douleur par la société biopharmaceutique Bial-Portela, basée à Trofa, au Portugal, a fait un mort parmi les volontaires et quatre personnes avec des dommages neurologiques.

Les inhibiteurs de la FAAH semblaient très intéressants, mais le décès en France a eu un impact majeur sur la recherche dans ce domaine

« Les inhibiteurs de la FAAH semblaient très intéressants, mais le décès en France a eu un impact majeur sur la recherche dans ce domaine », déclare Liebowitz. Griebel, qui pense que cibler le système des endocannabinoïdes aurait pu être l’approche la plus prometteuse, est d’accord. « Cela va mettre la recherche en suspens dans tous les domaines et va probablement retarder la recherche dans ce domaine », dit-il.

Selon Griebel, il existe une autre voie – la voie des neuropeptides – qui pourrait être prometteuse, bien que les médicaments la ciblant soient encore en développement préclinique. Cette voie fait intervenir de petits peptides qui transmettent des signaux dans tout le cerveau, notamment le neuropeptide S (NPS) et, en particulier, le neuropeptide Y (NPY), une molécule endogène antistress et anxiolytique qui est libérée dans le cerveau en cas de stress et agit comme une sorte de frein à la réaction de lutte ou de fuite. Les animaux auxquels on donne du NPY sont plus résistants au stress.

« Ces neuropeptides peuvent être considérés comme des molécules naturelles réduisant l’anxiété, et cibler cette voie pourrait potentiellement avoir moins d’effets secondaires que les médicaments existants, avec un début plus rapide », explique Griebel.

Une autre approche poursuivie est l’association entre les symptômes de l’humeur et le dysfonctionnement auto-immun. Moleculera étudie les liens entre la présence d’anticorps contre les antigènes neuronaux et les diagnostics de troubles neuropsychiatriques, tels que la dépression chronique, le trouble bipolaire et la schizophrénie. L’entreprise étudie également le syndrome neuropsychiatrique aigu pédiatrique (PANS) et le trouble neuropsychiatrique auto-immun pédiatrique associé à une infection streptococcique (PANDAS). Il s’agit d’affections auto-immunes induites par une infection, dont les symptômes comprennent des sautes d’humeur, de l’anxiété, des phobies et des troubles obsessionnels compulsifs. Le traitement des infections et des troubles immunitaires peut conduire à la réduction ou à la résolution des symptômes.

Bien qu’il soit peu probable que cela soit la cause de tous les troubles psychiatriques, dit Shimasaki, cette approche pourrait avoir du potentiel chez les personnes dont les symptômes ne disparaissent pas avec les traitements existants. « Nous avons mis au point un panel de tests composé de cinq marqueurs, le panel Cunningham, qui recherche des anticorps auto-immuns pour détecter une réponse auto-immune induite par une infection », explique-t-il.

Comme dans de nombreux autres domaines de la médecine, on a découvert que le microbiome intestinal joue un rôle dans le stress, et qu’il est à la fois affecté par celui-ci et influence à son tour l’activation de certaines voies neurales. Clasado BioSciences, basé à Jersey, a développé Bimuno, un mélange de galacto-oligosaccharides non digestibles qui agit comme un prébiotique, améliorant la production et l’activité des bactéries dans le côlon. Dans les études sur les animaux, Bimuno a amélioré les symptômes de l’anxiété, et Giordano considère que c’est également une approche prometteuse.

Vers l’avenir

Les chercheurs et les entreprises deviennent sceptiques quant aux études positives de preuve de concept dans l’anxiété, dit Griebel, car il y a eu tellement de percées apparentes qui n’ont pas vraiment abouti. « Pour que les entreprises reviennent dans la recherche sur l’anxiété, je crois que nous avons besoin de biomarqueurs, et d’un essai clinique réussi utilisant de nouvelles cibles », dit-il.

La réussite de la recherche et du développement de médicaments contre l’anxiété nécessitera également une meilleure compréhension de la neurobiologie de base, des modèles animaux plus efficaces et des critères d’évaluation plus solides, afin d’améliorer l’étape translationnelle du banc au chevet du patient.

Giordano déclare : « Cela nécessitera un effort dédié, concentré et multidisciplinaire qui rassemble les efforts en génétique, physiologie, pharmacologie, neurologie, psychiatrie, anthropologie et sociologie, sans oublier l’éthique clinique, la politique et le droit, afin de diriger et de soutenir la recherche, et de traduire les résultats de la recherche en soins cliniques sûrs, efficaces – et disponibles. »