Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professeur de médecine, Département d’hématologie, Université de Francfort, Francfort, Allemagne
H&O Pouvez-vous expliquer les différentes variantes de la leucémie de Burkitt ?
DH Le lymphome de Burkitt et la leucémie de Burkitt (également appelée leucémie lymphocytaire aiguë à cellules B matures ) présentent des aberrations cytogénétiques, des marqueurs de surface et une génétique moléculaire identiques. Les manifestations cliniques du lymphome de Burkitt ressemblent davantage aux lymphomes malins de haut grade, tandis que la LAL à cellules B est similaire aux autres sous-types de LAL. En outre, il existe une différence substantielle dans l’épidémiologie. Le lymphome de Burkitt est endémique en Afrique et constitue une entité pathologique rare dans les pays occidentaux. Chez les patients infectés par le VIH, le lymphome de Burkitt est l’une des tumeurs malignes les plus prédominantes en tant qu’événement secondaire.
Les aberrations cytogénétiques sont identiques dans le lymphome de Burkitt et la LAL à cellules B matures : les translocations t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), cette dernière reflétant le chromosome 8q24 juxtaposé au locus du gène de la chaîne lourde de l’immunoglobuline sur le chromosome 14q32, et moins fréquemment, la translocation t(2;8)(p12;q24) impliquant le locus du gène de l’immunoglobuline kappa sur 2p12.
L’immunoglobuline de surface est présente à la fois dans la LAL à cellules B matures et le lymphome de Burkitt, dont les cellules sont généralement négatives à la désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT). Les antigènes CD19, ainsi que les antigènes CD20, sont exprimés dans plus de 90 % des cellules des deux entités pathologiques, ce qui présente un intérêt potentiel pour le développement de thérapies spécifiques par anticorps.
H&O Quelle est la norme de soins pour les patients atteints de leucémie de Burkitt, et quels succès avons-nous constatés avec elle ?
DH Il y a deux décennies, les patients adultes atteints de leucémie à cellules B matures étaient traités avec des protocoles conçus pour la LAL. Le résultat était lamentable, avec une survie à 5 ans inférieure à 10% dans presque tous les rapports de la littérature.1 Cependant, les stratégies de traitement de la LAL à cellules B ont changé lorsque des approches réussies dans le lymphome de Burkitt sont apparues.
La première a été l’introduction du cyclophosphamide fractionné à haute dose dans le lymphome de Burkitt. Depuis, des protocoles de traitement ont été développés, comprenant des agents alkylants fractionnés à haute dose, du méthotrexate (MTX) à haute dose et de la cytosine arabinoside à haute dose, en association avec des médicaments plus « conventionnels » tels que les stéroïdes, la vincristine et les anthracyclines. Le taux de guérison du lymphome de Burkitt chez l’adulte s’est amélioré pour atteindre 50 % ; les résultats de la LAL à cellules B matures se sont également améliorés, mais dans une moindre mesure.
Le traitement rationnel de ces régimes est le temps de doublement rapide des cellules malignes. Les cycles de traitement ont une durée courte d’environ 5 jours, et entre les cycles de traitement, il n’y a que de courts intervalles pour éviter la récupération de la population de cellules malignes.
H&O Les régimes pédiatriques sont-ils considérés comme bénéfiques chez les patients adultes ?
DH Plus ou moins tous les régimes réussis appliqués dans la leucémie/lymphome de Burkitt chez l’adulte sont dérivés de protocoles pédiatriques. Il s’agit principalement des schémas CODOX-M (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, méthotrexate à haute dose)/IVAC (ifosfamide, étoposide et cytarabine à haute dose) et hyper-CVAD (cyclophosphamide hyperfractionné, vincristine, doxorubicine et dexaméthasone)-Ara-C/MTX et ceux des essais allemand-Berlin-Francfort-Munster (BFM) et français LMB. Avec ces protocoles, le taux de guérison des lymphomes/leucémies de Burkitt pédiatriques est élevé, avec un taux de guérison de 80-90%.2,3 Lorsque les mêmes schémas thérapeutiques ont été appliqués aux adultes, les taux de guérison se sont améliorés de 50% ou plus, ce qui représente une amélioration substantielle par rapport au taux de survie antérieur de moins de 10%, mais reste nettement inférieur aux résultats obtenus chez les enfants. En particulier, les patients âgés (>50 ans) atteints de LAL à cellules B matures n’ont montré qu’une amélioration modeste.
H&O Quels sont certains des problèmes non résolus dans le traitement de la leucémie de Burkitt ?
DH Lorsque les régimes pédiatriques avec des thérapies courtes, intensives et à haute dose ont été appliqués chez les adultes, ils ont causé, contrairement aux enfants, une toxicité sensiblement plus élevée – neurotoxicité et mucosite en particulier. Ces toxicités ont entraîné des phases de récupération plus longues et donc des retards de traitement, ce qui constitue un inconvénient dans ces entités pathologiques. Ainsi, une intensification supplémentaire ne semblait pas être le seul moyen d’améliorer le résultat dans le lymphome/leucémie de Burkitt de l’adulte.
Une nouvelle option de traitement pour les adultes était la combinaison des chimiothérapies établies avec un traitement par anticorps, le rituximab (Rituxan, Genentech) en particulier, car il y a une forte expression de CD20. Dans deux essais sur le lymphome/la leucémie de Burkitt chez l’adulte, le taux de survie a été considérablement augmenté. L’un des essais a porté sur un régime de rituximab plus hyper-CVAD.4 Dans cette étude, 44 patients atteints de leucémie de Burkitt, de leucémie/lymphome de type Burkitt ou de LAL à cellules B non VIH nouvellement diagnostiqués ont été traités (âge médian, 46 ans ; 23 % ≥60 ans). Le rituximab à 375 mg/m2
a été administré aux jours 1 et 11 de l’hyper-CVAD et aux jours 1 et 8 du méthotrexate et de la cytarabine pour un total de 8 doses. Le taux global de réponse complète (RC) était de 89%, avec 2 patients obtenant une réponse partielle (RP) ; tous les patients âgés de 60 ans ou plus ont obtenu une RC. Les taux de survie à 3 ans étaient supérieurs à ceux des patients traités par hyper-CVAD seul.
L’autre essai est le régime B-NHL/ALL 90 où le rituximab a également été associé à une chimiothérapie intensive.5 Dans cette étude, un protocole comprenant du rituximab à 375 mg/m2 avant chaque cycle de chimiothérapie et 2 cycles d’entretien, avec l’ajout de 2 cycles d’Ara-C à forte dose (2 g/m2) ont été administrés. Les patients les plus jeunes (<55 ans) ont reçu une forte dose de MTX de 1,5 g/m2, et les patients plus âgés (>55 ans) ont reçu un régime à dose réduite de MTX à 500 mg/m2 et sans forte dose d’Ara-C ; 227 patients atteints de leucémie/lymphome de Burkitt, de LAL à cellules B ou de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) médiastinal primaire ont été évaluables pour la réponse après les 2 premiers cycles. Le taux de RC était de 90% chez les patients atteints de leucémie/lymphome de Burkitt, de 83% chez les patients atteints de LAL à cellules B et de 69% chez les patients atteints de DLBCL médiastinal primaire. Le taux de survie globale était de 89% pour le lymphome de Burkitt et de 87% pour la LAL à cellules B matures dans une population de patients âgés de 15 à 55 ans.
On constate donc que, alors que les stratégies de chimiothérapie pour le lymphome de Burkitt/la leucémie ont été explorées chez les patients pédiatriques, l’association avec la thérapie par anticorps est maintenant pionnière dans la population des patients adultes et peut être transférée dans les protocoles pédiatriques (par exemple, pour les patients à haut risque).
Puisque le résultat pour les patients adultes atteints de lymphome de Burkitt/la leucémie s’est considérablement amélioré, il y a maintenant 2 problèmes majeurs. Le premier est le défi d’améliorer encore les résultats, ce qui pourrait être réalisé par une identification plus précoce des mauvais répondeurs. Les paramètres de laboratoire et les paramètres cliniques analysés jusqu’à présent ne permettent pas de définir clairement une population à faible risque, probablement en raison des petites cohortes de patients dans les différentes études. De nouvelles approches pourraient inclure l’analyse par tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose pour détecter les répondeurs précoces et les non-répondeurs. Ces derniers seraient candidats à un traitement alternatif au lieu de continuer avec un calendrier proposé.
L’autre question majeure est la réduction des toxicités associées à ce régime de chimiothérapie intensive. Il est intéressant de constater que le rituximab n’a pas augmenté le schéma et l’étendue des toxicités. Par conséquent, la prochaine étape serait de réduire le nombre de cycles de chimiothérapie (par exemple, chez les répondeurs précoces). Cependant, il est impératif que toute réduction n’affecte pas les excellents taux de survie. Il s’agit d’une situation à laquelle on est confronté pour la première fois dans le traitement du lymphome de Burkitt/de la leucémie chez l’adulte ; elle a déjà été posée et vécue par nos collègues pédiatres. Nous sommes actuellement confrontés à la réduction d’une approche thérapeutique réussie, mais nous espérons que cela conduira à une thérapie plus individualisée.
H&O Quelles sont les nouvelles modalités dont on pense qu’elles produiront des résultats prometteurs à l’avenir ?
DH D’après les données actuellement disponibles et les études en cours, il n’y a pas d’image claire de la façon dont on devrait procéder. L’accent est actuellement mis sur la mise à niveau des chimiothérapies et des thérapies par anticorps prometteuses dans le lymphome/leucémie de Burkitt, mais aussi sur l’extension de ces traitements à d’autres patients, comme cela a été le cas pour les patients Burkitt séropositifs.6 Les nouvelles options thérapeutiques comprennent des thérapies par anticorps supplémentaires, comme celles dirigées contre CD19 ; par exemple, il a été démontré que le blinatumomab (MT-103, Micromet) élimine les cellules cibles en particulier7. D’autres options de traitement peuvent être une greffe de cellules souches améliorée chez des non-répondants précoces mieux définis ou de nouvelles classes et de nouveaux principes de thérapie tels que le ciblage moléculaire (par exemple, avec divers inhibiteurs).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Sang. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy : a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. Le protocole de la Société Française d’Onkologie Pédiatrique LMB89 : une chimiothérapie multi-agents très efficace adaptée à la charge tumorale et à la réponse initiale chez 561 enfants non sélectionnés atteints de lymphomes à cellules B et de leucémie L3. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Long-term outcome after hyper-CVAD and rituximab chemoimmunotherapy for Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL) leukemia/lymphoma and mature B.cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL). Sang (Résumés de la réunion annuelle de l’ASH). 2007;110 : Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Taux de survie élevé dans le lymphome/leucémie de Burkitt adulte et le lymphome diffus à grandes cellules B avec atteinte médiastinale. Sang (Résumés de la réunion annuelle de l’ASH). 2007;110 : Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, et al. Chimiothérapie à haute dose et immunothérapie dans le lymphome de Burkitt adulte. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Régression tumorale chez les patients cancéreux par de très faibles doses d’un anticorps engageant les cellules T. Science. 2008;321:974-977.