CCR5 Background
CCR5 – C-C motif chemokine receptor 5 : Le récepteur de chimiokine C-C de type 5 (CCR5) se trouve à la surface des globules blancs. La protéine CCR5 fait partie de la famille des récepteurs des chimiokines bêta, des protéines membranaires intégrales. Il s’agit d’un récepteur couplé à une protéine G. Il fonctionne comme un récepteur pour les chimiokines inflammatoires CC et, par conséquent, transduit un signal augmentant le niveau d’ion calcium intracellulaire1,2.
CCR5 & VIH-1 : Il est le plus connu pour son rôle de corécepteur du virus de l’immunodéficience humaine-1 (VIH-1). Le VIH-1 utilise des récepteurs de chimiokines tels que le CCR5 comme corécepteurs pour pénétrer dans les cellules immunitaires en raison de leur emplacement à la surface des cellules hôtes, qui fournissent au VIH une méthode d’entrée. La structure de la glycoprotéine d’enveloppe du VIH-1 facilite l’entrée du virus dans les cellules hôtes3-5. La protéine d’enveloppe imite une chimiokine, ce qui donne au VIH-1 la capacité de se lier aux récepteurs des chimiokines. La connaissance du mécanisme par lequel le VIH-1 interagit avec CCR5 pour provoquer l’infection a conduit les scientifiques à tenter de développer des interventions thérapeutiques pour bloquer la fonction de CCR5. Cette classe de médicaments contre le VIH est connue sous le nom d’antagonistes du récepteur CCR5 et interfère avec l’interaction entre l’enveloppe du VIH-1 et le CCR5. Ces médicaments sont expérimentaux et un seul, le Maraviroc, a été approuvé par la FDA pour une utilisation clinique.
Évolution et conservation du CCR5 : CCR5 est identifié dans 98 espèces différentes. En compilant les séquences comme indiqué ci-dessous, nous pouvons identifier de multiples sites conservés sur la protéine.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32) : Certains individus présentent une variante héréditaire du CCR5 connue sous le nom de Delta 32. Au sein de CCR5, il s’agit de la variante la plus courante dans le monde. La variante CCR5-D32 a une fréquence d’allèle de >10% chez les personnes d’origine européenne, mais elle est présente dans toutes les populations à des fréquences plus faibles. Globalement, environ 0,38% des individus sont porteurs de deux copies de CCR5-D32, connus sous le nom d’individus homozygotes, ceux d’ascendance européenne étant élevés à 0,91%.
CCR5-D32 est une délétion de 32 paires de bases dans l’ADN qui entraîne le déplacement du code de lecture de l’ARN vers des codons de protéines. Ce décalage entraîne la présence de p.Ser185IlefsTer32. Cette variante commence à l’acide aminé 185, une sérine (Ser), changeant cette position en isoleucine (Ile) suivie de 31 acides aminés qui ne sont pas comme la séquence normale de CCR5. Après cette séquence, il y a un codon stop qui termine la protéine. Cette variante de perte de fonction se traduit par une protéine qui ne peut plus être fabriquée, car trois des sept domaines transmembranaires sont supprimés. Il n’existe donc pas de récepteur permettant au VIH-1 d’infecter les globules blancs. On a constaté que l’homozygotie pour la variante Delta 32 entraîne une immunité contre l’infection par le VIH-1. L’hétérozygotie a été associée à la résistance à l’infection par le VIH-1 et à une lente progression de la maladie vers le sida. L’hétérozygotie a toujours été associée à une meilleure réponse virale au traitement antirétroviral. Bien que le variant Delta 32 puisse être bénéfique pour l’hôte dans le cas du VIH et des infections connexes, il peut être désavantageux dans d’autres cas, comme l’encéphalite à tiques et le virus du Nil occidental6,7. Cela s’explique par le fait que CCR5 interagit avec différentes classes d’agents pathogènes par différents mécanismes en raison de la complexité de la réponse du système immunitaire à l’infection. La recherche a émis l’hypothèse que la variante affecte le processus inflammatoire post-infection, qui peut blesser les tissus, entraînant une pathologie supplémentaire et augmentant la létalité de l’infection, bien que cette hypothèse fasse actuellement l’objet de nombreux débats.
CRISPR humain : En novembre 2018, He Jiankui a annoncé qu’il avait édité plusieurs embryons humains en utilisant CRISPR-Cas9. Les embryons ont été créés au cours d’une expérience clinique dans laquelle la maman était négative au VIH-1, mais le papa positif au VIH-1. Il a affirmé que le but de l’expérience était de modifier le CCR5 à l’aide de la technologie CRISPR-Cas9 pour rendre la progéniture moins sensible à l’infection par le VIH-1, en imitant la variante Delta 32. Ces embryons ont donné lieu à une grossesse qui a abouti à la naissance de jumelles, Lulu et Nana. Le processus n’a pas donné lieu à des mutations identiques à la variante delta 32, et aucune des deux filles n’avait de copies identiques du gène CCR5.
Ethique : Son expérience a édité le génome des bébés et a entraîné des mutations dans les cellules germinales qui peuvent être transmises à n’importe quelle future progéniture de la fille. Cela signifie que tout effet négatif de l’édition peut maintenant être transmis, propageant des mutations non identiques à la variante CCR5-D32 présente dans la nature. Ces variantes peuvent ne pas avoir réussi à rendre CCR5 non fonctionnel ou peuvent entraîner des effets secondaires imprévus. Il a déjà été démontré que les personnes présentant la variante CCR5-D32 sont plus sensibles à certains types d’infections et présentent en conséquence une réponse immunitaire secondaire plus extrême. Lulu et Nana peuvent ou non avoir ces effets, et ils peuvent avoir des effets secondaires supplémentaires à la suite de l’édition.
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1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitope mapping of CCR5 reveals multipleconformational states and distinct but overlapping structures involved inchemokine and coreceptor function. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID : 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5 : insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID : 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. The roleof a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID : 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID : 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiencyincreases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID : PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Le récepteur de chimiokine CCR5 favorise le leukocytetrafficking au cerveau et la survie dans l’infection par le virus du Nil occidental. J Exp Med.17 octobre 2005;202(8):1087-1098. PMCID : PMC2213214