Chamisa est un ancien président de l’Assemblée des jeunes du MDC. Il a été élu porte-parole du MDC lors du congrès du parti en juin 2006. En avril 2011, lors du congrès du parti à Bulawayo, il a été élu secrétaire d’organisation du parti, un poste qui appartenait auparavant à Elias Mudzuri. Au Parlement, il a été président des commissions de portefeuille de la défense et des affaires intérieures, des comptes publics, du genre et de la jeunesse, et des transports et des communications. Chamisa est également membre du gouvernement local, des travaux publics &du développement urbain, et du Parlement d’Afrique, des Caraïbes et du Pacifique. En mars 2007, il a été attaqué à l’aéroport international de Harare alors qu’il tentait de quitter le pays pour la Belgique ; il a été admis à l’hôpital avec une fracture du crâne. En ce qui concerne la situation actuelle au Zimbabwe, il a déclaré : « Il n’y a pas de sécurité. Il n’y a pas de protection. Nous sommes tous en danger. »
Le 10 février 2009, Morgan Tsvangirai a désigné Chamisa pour le poste de ministre de l’information, de la communication et de la technologie dans le cadre du gouvernement d’unité nationale. Après avoir pris ses fonctions, il est entré en conflit avec Webster Shamu, le ministre de l’Information et de la Publicité, concernant le ministère qui devrait s’occuper des télécommunications. Le 10 avril 2009, le Herald rapporte que le président Robert Mugabe a confié la responsabilité des télécommunications au ministère des Transports, dirigé par Nicholas Goche. Chamisa et Tsvangirai se sont opposés à cette décision, affirmant que Mugabe n’avait pas le pouvoir d’attribuer unilatéralement les télécommunications à un autre ministère selon les termes de l’accord de partage du pouvoir.
Chamisa a été ministre de février 2009 à juillet 2013, jusqu’à la fin du gouvernement d’unité nationale. Il a également occupé le poste de secrétaire d’organisation du Mouvement pour le changement démocratique (MDC-T). Il a perdu le poste de secrétaire général du parti lors du congrès de 2014 au profit de Douglas Mwonzora. M. Chamisa a été accusé d’empêcher d’autres jeunes et leaders étudiants d’avoir un accès plus étroit au président du parti, M. Tsvangirai, une mesure qui aurait pour but de protéger sa position. Après l’expulsion de Tendai Biti et d’Elton Mangoma, les relations de Chamisa avec Morgan Tsvangirai se sont détériorées ; il n’était apparemment pas apprécié des fidèles de Tsvangirai. Le 16 juillet 2016, Chamisa a été nommé co-vice-président du MDC par Tsvangirai pour servir aux côtés de Mudzuri et Khupe.
Lorsque le chef du parti Morgan Tsvangirai a commencé à lutter contre un cancer du côlon, des luttes de pouvoir ont commencé à s’ensuivre dans le parti, principalement entre les trois vice-présidents Chamisa, Elias Mudzuri et Thokozani Khupe. Le 14 février 2018, il a été annoncé que Tsvangirai avait succombé à un cancer du côlon à l’hôpital et le lendemain, le conseil national du parti a nommé Chamisa président par intérim pour une période de 12 mois, écartant de fait Mudzuri et Khupe. En tant que nouveau président du MDC, il a également assumé le rôle de chef de l’Alliance MDC.
Le 30 juillet 2018, Chamisa a perdu une élection contestée face à Mnangagwa de la ZANU PF. L’élection a été largement critiquée pour son manque de crédibilité et son caractère injuste. Chamisa a contesté les résultats de l’élection devant la cour constitutionnelle du Zimbabwe, mais sa contestation a été rejetée avec frais. Après l’échec à convaincre la Cour constitutionnelle, Chamisa a remis en question l’indépendance du pouvoir judiciaire et a depuis promis à ses partisans une stratégie pour récupérer la victoire électorale volée.
Chamisa affirme que la ZANU-PF a perdu les élections. Ses affirmations sont partiellement soutenues par les observateurs de l’UE et plusieurs autres organismes d’observation qui ont signalé que les élections n’étaient pas libres et équitables.