Introduction
La maladie de Cushing est le plus souvent causée par un microadénome (taille inférieure à 1cm), et la morbidité et la mortalité qui en résultent sont donc principalement liées à la sécrétion élevée de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) et à l’hypersécrétion de cortisol qui en résulte. Le traitement de choix est la chirurgie hypophysaire, qui, entre les mains de chirurgiens expérimentés, permet d’obtenir une rémission dans 65 à 90 % des cas.1 Cependant, une récidive à long terme peut survenir dans jusqu’à 25 % des cas.2
En cas d’échec de la chirurgie ou de récidive, la deuxième option, hormis une nouvelle intervention, est la radiothérapie. Bien que ce traitement n’ait pas d’effet immédiat, il permet d’obtenir une normalisation du taux de cortisol dans 50 à 60 % des cas dans les trois à cinq années suivantes. Un inconvénient est la survenue fréquente d’un hypopituitarisme, ainsi que le risque, non encore clairement établi, de modifications cérébrovasculaires et neurocognitives, et la possibilité d’induire une seconde tumeur cérébrale1.
La surrénalectomie bilatérale peut également être envisagée car elle permet d’obtenir un contrôle immédiat de l’hypersécrétion de cortisol, mais elle nécessite un traitement substitutif permanent et peut induire un syndrome de Nelson.
Un traitement médical est nécessaire pour contrôler l’hypercortisolisme dans diverses circonstances :
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Avant la chirurgie pour diminuer les complications péri-opératoires.
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Lorsque la chirurgie est contre-indiquée en raison de l’âge et/ou d’une comorbidité importante.
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Lorsque la chirurgie échoue ou qu’une récidive survient.
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Pour contrôler l’hypercortisolisme en attendant que la radiothérapie fasse effet.
Les différents traitements médicamenteux disponibles sont classés en trois groupes selon leur site d’action : les médicaments agissant sur la glande surrénale pour inhiber la stéroïdogenèse, les médicaments agissant directement sur la tumeur hypophysaire et les médicaments bloquant le récepteur des glucocorticoïdes.
Cette revue mettra l’accent sur les données les plus récemment rapportées sur ces modalités de traitement, en particulier pour les médicaments ayant une action directe sur la tumeur, et ne mentionnera que brièvement les traitements plus traditionnels qui ont déjà été passés en revue dans cette revue3.
Médicaments à action inhibitrice sur la synthèse surrénalienne
La plus grande expérience d’utilisation a été obtenue avec les médicaments qui inhibent la sécrétion de cortisol. Ceux-ci se sont avérés très efficaces pour le contrôle des taux élevés de cortisol et de leurs manifestations cliniques.
Le kétoconazole
Le kétoconazole est un antifongique qui, à fortes doses, diminue la production de stéroïdes surrénaliens par l’inhibition de plusieurs enzymes telles que la 11-β-hydroxylase, la 17-hydroxylase et la 18-hydroxylase. De multiples études ont montré l’intérêt du kétoconazole dans le traitement de la maladie de Cushing.4-6 A des doses de 200-400mg deux ou trois fois par jour, une normalisation rapide et durable des taux de cortisol libre plasmatique et urinaire est obtenue dans 70% des cas. Les effets secondaires les plus courants sont l’inconfort gastro-intestinal, le prurit et les modifications de la fonction hépatique. Dans 5 à 10 % des cas, on observe une élévation transitoire des transaminases qui disparaît après l’arrêt du médicament ou la diminution de la dose, voire même malgré la poursuite du traitement. Une autre forme d’atteinte hépatique est ce qu’on appelle l’atteinte hépatique symptomatique, qui survient chez 1:15 000 patients. Dans tous les cas, le traitement par le kétoconazole nécessite une surveillance de la fonction hépatique. D’autres effets secondaires moins fréquents incluent la gynécomastie et l’hypogonadisme, qui sont réversibles à l’arrêt ou à l’ajustement du traitement. Le kétoconazole doit être considéré comme le traitement médical de choix chez la plupart des patients atteints de la maladie de Cushing.3,7
Metyrapone
Laetyrapone inhibe la 11-β-hydroxylase, bloquant l’étape finale de la synthèse du cortisol. Elle a une action rapide, de sorte que lorsqu’elle est prise à une dose de 0,5-6g/24h divisée en trois doses quotidiennes, une réduction significative du cortisol est obtenue en 2h.8 Son efficacité pour le contrôle de la maladie est variable, allant de 75% lorsqu’elle est évaluée à court terme et 18% dans le cadre d’un traitement à long terme. Les effets secondaires de la métyrapone comprennent des étourdissements, des œdèmes, une hypokaliémie et des nausées, mais l’hirsutisme et l’acné, causés par des taux élevés d’androgènes surrénaliens, sont les effets les plus importants. Par conséquent, la diminution de l’efficacité à long terme et la nécessité d’utiliser d’autres médicaments pour contrôler l’hirsutisme font de la métyrapone une alternative peu intéressante pour un traitement à long terme. En revanche, elle s’est avérée utile pour un traitement à court terme3,6,8.-10
LCI699
Comme la métyrapone, le LC1699 est un puissant inhibiteur de la 11-β-hydroxylase (CYP11B1), l’enzyme qui catalyse la dernière étape de la synthèse du cortisol.
Les données d’une étude préliminaire portant sur 11 patients atteints de la maladie de Cushing et présentant des taux de cortisol libre urinaire plus de 1,5 fois supérieurs à la limite supérieure de référence ont récemment été rapportées.11 Le traitement a commencé par 2 mg deux fois par jour, et les doses ont été progressivement augmentées à 5, 10, 20 et 50 mg deux fois par jour pour normaliser les niveaux de cortisol urinaire. La durée du traitement était de 10 semaines.
Sur les neuf patients qui ont terminé l’étude, huit ont obtenu des taux de cortisol urinaire normaux, nécessitant une dose moyenne variant entre 5 et 10mg deux fois par jour. Le médicament était généralement bien toléré et les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue (5 patients), les nausées (4 patients), les maux de tête (3 patients) et une hypokaliémie modérée (4 patients).
Mitotane
Les actions du mitotane comprennent non seulement une action adrénocorticolytique inhibant les enzymes P450c11 et P450scc, mais aussi la destruction mitochondriale et la nécrose des cellules surrénales. Il est donc principalement utilisé chez les patients présentant un carcinome surrénalien. Dans la maladie de Cushing, la dose initiale est de 0,5 g au coucher, avec des augmentations hebdomadaires de 0,5 g au moment des repas jusqu’à l’obtention d’une dose finale de 2 ou 3 g/jour. Le début de l’action est lent (de 3 à 5 mois). Les taux circulants de mitotane doivent être surveillés afin de vérifier si la dose thérapeutique est atteinte sans entraîner de toxicité. La durée du traitement varie de 6 à 9 mois. Comme le moment du début de la réduction du cortisol ne peut être prévu, le traitement doit être associé à la prednisone 5mg. Le traitement par glucocorticoïdes doit être poursuivi pendant plusieurs semaines ou mois après l’arrêt du mitotane. Bien que 80 % des patients répondent au traitement, une rechute à long terme après l’arrêt du médicament se produit chez jusqu’à 60 % d’entre eux. Pour cette raison, et en raison de la possibilité de développer un syndrome de Nelson, le mitotane doit être utilisé dans le syndrome de Cushing chez les patients précédemment ou concomitamment traités par radiothérapie hypophysaire. Les effets secondaires, principalement gastro-intestinaux et neurologiques, sont fréquents. Ceci, combiné à la gestion médicamenteuse complexe requise, impose de sérieuses limitations à l’utilisation du mitotane.3,9,10
Etomidate
L’etomidate est un dérivé de l’imidazole utilisé comme anesthésique à courte durée d’action par voie intraveineuse. C’est un puissant inhibiteur de la 11-β-hydroxylase qui a été utilisé dans certains cas graves pour obtenir une réduction rapide des taux de cortisol plasmatique.3,10,12
Traitements combinés
L’utilisation combinée du kétoconazole et de la métyrapone est une pratique courante lorsque la normalisation du cortisol plasmatique n’a pas été obtenue avec l’un ou l’autre médicament seul. D’autre part, les effets additifs ou synergiques de l’association permettent d’obtenir les mêmes résultats avec des doses plus faibles, minimisant ainsi les effets secondaires potentiels.
Les résultats de l’association du mitotane, de la métyrapone et du kétoconazole chez des patients présentant un syndrome de Cushing avancé dépendant de l’ACTH (quatre avec une maladie de Cushing et sept ectopiques) ont été récemment rapportés13. Une amélioration clinique significative, avec une réduction rapide du cortisol libre urinaire, a été observée 24-48h après le début du traitement, et cet effet s’est maintenu pendant le suivi. Chez sept patients, le kétoconazole et la métyrapone ont été interrompus au bout de 3,5 mois, et les taux de cortisol libre urinaire ont continué à être contrôlés par le mitotane seul. Une intervention chirurgicale a été pratiquée chez cinq patients, qui ont obtenu une rémission postopératoire. Quatre des patients ont récupéré la fonction surrénalienne après l’arrêt du mitotane. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des effets gastro-intestinaux, une hypokaliémie et des augmentations significatives du LDL-C et de la GGT. La toxicité hépatique a conduit à l’arrêt du kétoconazole chez un patient. Ainsi, lorsqu’un traitement étiologique immédiat n’est pas possible dans le syndrome de Cushing dépendant de l’ACTH en raison de la gravité de la maladie, un traitement combiné par mitotane, métyrapone et kétoconazole peut être une alternative efficace à la surrénalectomie bilatérale.
Médicaments ayant une action centrale sur la sécrétion d’ACTH
Ces dernières années, la recherche sur le traitement médical de la maladie de Cushing s’est principalement concentrée sur la recherche de médicaments ayant une action directe sur la sécrétion d’ACTH.
Analogues de la somatostatine. Pasireotide
Les adénomes hypophysaires sécrétant de l’ACTH expriment des récepteurs de la somatostatine, principalement des récepteurs de sous-type 5, mais aussi des récepteurs de sous-type 1 et 2.14,15 L’activation du sous-type 5 inhibe la sécrétion d’ACTH.
Les analogues de la somatostatine actuellement disponibles, l’octréotide et le lanréotide, présentent une forte affinité pour le sous-type sst2 et une affinité marginale pour le sous-type 5. Ceci explique, au moins en partie, leur manque d’efficacité pour le traitement de la maladie de Cushing.
Le pasréotide est un nouvel analogue de la somatostatine expérimental avec une action multirécepteur, montrant une affinité élevée pour les sous-types sst1, 2 et 5. Par rapport à l’octréotide, le pasiréotide présente des affinités in vitro 40-, 30- et 5 fois plus élevées pour les récepteurs sst5, 1 et 3 respectivement, et une affinité deux fois plus élevée pour le sst2.16 En raison de ces différences d’affinité, on peut s’attendre à ce que le pasiréotide ait un effet inhibiteur de la sécrétion hormonale plus important que l’octréotide dans les cellules qui expriment des sous-types de récepteurs de la somatostatine autres que le sst2.
Études précliniques in vitro avec les analogues de la somatostatine
Dans les cultures de cellules corticotrophes de rat, le traitement par la somatostatine native est incapable de diminuer la sécrétion d’ACTH. Cependant, une réduction de la sécrétion se produit lorsque la culture est effectuée dans un milieu sans glucocorticoïdes. Ainsi, la présence de glucocorticoïdes semble diminuer l’effet inhibiteur de la somatostatine sur la sécrétion d’ACTH par une régulation à la baisse des sites de liaison de la somatostatine.17
Des études in vitro sur des adénomes hypophysaires sécrétant de l’ACTH et sur une lignée cellulaire de tumeur corticotrope murine (atT-20) montrent que le pasiréotide inhibe la libération d’ACTH basale et stimulée par le CRH et que cet effet n’est pas affecté par un prétraitement par la dexaméthasone. En revanche, l’effet inhibiteur de l’octréotide, en plus d’être plus faible, était presque complètement bloqué lorsqu’un traitement préalable était administré avec de la dexaméthasone18. Tout ce qui précède suggère que sst2 peut être régulé à la baisse par les glucocorticoïdes, y compris par l’hypercortisolisme endogène, et que sst5 est plus résistant à la régulation à la baisse induite par les glucocorticoïdes.
Ainsi, la plus grande efficacité sur la libération d’ACTH des agonistes sst5 par rapport aux agonistes sst2 préférentiels pourrait dépendre de la réduction de l’expression de sst2 induite par les glucocorticoïdes. Cela suggère également que l’inhibition de la libération d’ACTH et, par conséquent, du cortisol par l’intermédiaire de sst5 pourrait restaurer l’expression de sst2, ce qui entraînerait un effet plus important du pasiréotide19.
Des études sur des adénomes hypophysaires humains sécrétant de l’ACTH suggèrent que le pasiréotide a un effet non seulement sur la sécrétion, mais aussi sur la prolifération, bien que dans certains adénomes, comme dans l’acromégalie, ces effets puissent être dissociés.20
Etudes d’efficacité clinique
Des études cliniques menées avec l’octréotide et le lanréotide ont montré leur manque d’efficacité. Cependant, certaines études ont montré que l’octréotide pouvait diminuer la sécrétion d’ACTH dans le syndrome de Nelson. Cela peut s’expliquer par l’absence de régulation négative de la sst2 induite par les glucocorticoïdes.10
Les résultats d’une étude multicentrique de phase 3 avec le pasiréotide ont été récemment rapportés.21 Les patients atteints de la maladie de Cushing ayant des taux de cortisol libre urinaire au moins 1,5 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale, qui ne pouvaient pas être opérés, qui n’avaient pas reçu de radiothérapie au cours des 10 années précédentes et qui ne présentaient pas de modifications campimétriques dues à une compression chiasmatique, de cholélithiase symptomatique ou de valeurs d’hémoglobine glycosylée supérieures à 8 % ont été sélectionnés pour l’étude. Au total, 162 patients ont été randomisés. Parmi eux, 82 patients ont été assignés à recevoir 600μg, et 80 à recevoir 900μg deux fois par jour par voie sous-cutanée. Au mois 3, les patients dont le taux de cortisol libre urinaire ne dépassait pas deux fois la limite supérieure de la normale et qui ne dépassaient pas leur valeur basale ont continué à recevoir la même dose, tandis que la posologie de tous les autres patients a été en outre augmentée de 300μg deux fois par jour. Ce traitement a été poursuivi jusqu’au sixième mois. Du mois 6 au mois 12, il y avait une phase ouverte où la posologie pouvait être augmentée jusqu’à 1200μg deux fois par jour si les taux de cortisol libre urinaire étaient supérieurs à la limite supérieure de référence.
Les taux de cortisol libre urinaire se sont normalisés chez environ 20 % des patients (12 des 82 patients affectés au groupe 600μg et 21 des 80 patients affectés au groupe 900μg). La normalisation a été le plus souvent atteinte chez les patients dont les taux basaux ne dépassaient pas cinq fois la limite supérieure de la normale. La réduction moyenne du cortisol libre urinaire était d’environ 50 % au mois 2, et est restée stable dans les deux groupes. En outre, des diminutions globales ont été obtenues dans les taux de cortisol sérique et salivaire et dans les taux d’ACTH. Les effets cliniques comprenaient une réduction du poids et de la pression artérielle22 et une amélioration des tests de qualité de vie23.
Sécurité et tolérance
Dans cette étude, les taux d’effets secondaires gastro-intestinaux (diarrhée 58%, nausées 52%, douleurs abdominales 24%) et de cholélithiase (30%) étaient similaires à ceux observés avec d’autres analogues de la somatostatine.
Toutefois, une plus grande fréquence d’apparition ou d’aggravation de l’hyperglycémie a été constatée, malgré une réduction de la sécrétion de cortisol. Dans des études menées chez des volontaires sains, le pasiréotide a diminué la sécrétion d’insuline et d’incrétines (GLP-1 et GIP), alors que la sensibilité à l’insuline n’était apparemment pas affectée.24 Dans une étude de phase 2 dans la maladie de Cushing, une hyperglycémie a été trouvée chez 36% des patients. Une suppression de la sécrétion d’insuline a été mise en évidence, mais n’a pas eu d’effet significatif sur la sécrétion de glucagon.25
Dans l’étude de phase 3 susmentionnée, les taux de glucose sanguin et d’hémoglobine glycosylée ont augmenté peu après le début du traitement et sont restés plus ou moins stables pendant le reste de l’étude. L’hémoglobine basale moyenne était de 5,8% et a augmenté à 7,2% et 7,4% dans les groupes traités par 600 et 900μg, respectivement. Parmi les patients qui n’avaient pas de diabète sucré avant le début de l’étude, 48 % avaient des valeurs d’hémoglobine glycosylée de 6,5 % ou plus à la fin de l’étude. Parmi les 129 patients qui ne recevaient pas de traitement antidiabétique avant l’entrée dans l’étude, 53 (41 %) ont dû commencer au moins un médicament antidiabétique pendant l’étude, et 21 des 33 patients (64 %) qui recevaient un médicament antidiabétique avant le début de l’étude ont dû recevoir un traitement supplémentaire. Aucune décompensation n’est survenue sous forme d’acidocétose ou d’état hyperosmolaire.
Une extension de 24 mois de cette étude, récemment rapportée, n’a révélé aucune aggravation ou augmentation de la proportion de patients présentant une hyperglycémie.26
Un résultat intéressant de cette étude est que tant la réponse au traitement que l’hyperglycémie sont survenues quelques semaines après le début de l’étude et sont restées stables dans le temps. Par conséquent, la décision de poursuivre ou non l’étude ou d’ajouter d’autres médicaments pourrait être prise quelques semaines après le début de l’étude en fonction de l’efficacité ou des effets indésirables.
Agonistes dopaminergiques. Cabergoline
La dopamine est une catécholamine ayant diverses propriétés physiologiques, en particulier la neurotransmission et le contrôle de la sécrétion hormonale. Les récepteurs de la dopamine (RD) appartiennent à la famille des récepteurs membranaires couplés aux protéines G. Ils sont de cinq sous-types (RD, D et D). Il existe cinq sous-types (D1-D5) de DR, divisés en groupes de type D1 (D1, D5) et D2 (D2-D4). Les récepteurs D1 ont un effet stimulant, tandis que les récepteurs D2 sont généralement associés à une action inhibitrice.27
Les DR sont distribués dans de nombreux tissus. Il n’existe pas de données concluantes montrant que la sécrétion d’ACTH est directement régulée par les récepteurs dopaminergiques dans les cellules corticotrophes humaines normales.28 Cependant, on sait que le lobe hypophysaire intermédiaire des rats est sous contrôle inhibiteur par les neurones dopaminergiques hypothalamiques. Chez l’homme, le lobe intermédiaire est une structure rudimentaire, mais il semble avoir certaines fonctions biologiques.29 Les adénomes corticotrophes provenant de ce lobe peuvent avoir une meilleure réponse aux médicaments dopaminergiques.28
Les récepteursDR2 ont été trouvés dans jusqu’à 80% des adénomes hypophysaires corticotrophes humains, et leur présence montre une bonne corrélation avec la sécrétion d’ACTH. Dans les adénomes corticotrophes in vitro à forte expression de DR2, des taux d’inhibition aiguë de la libération d’ACTH de 43 % et 60 % ont été observés avec la bromocriptine et la cabergoline respectivement. En revanche, les adénomes n’exprimant pas le DR2 n’ont pas répondu aux agonistes de la dopamine.30
Études d’efficacité clinique
Les premières études sur les agonistes de la dopamine dans la maladie de Cushing ont été menées avec la bromocriptine. Une diminution de la sécrétion d’ACTH a été observée chez près de 50 % des patients, mais seule une minorité a eu une réponse soutenue.10
La gabergoline devait donner de meilleurs résultats en raison de sa plus grande capacité à se lier aux récepteurs D2 et de sa demi-vie plus longue.
Une étude à court terme (trois mois) chez 20 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par une dose hebdomadaire de 3 mg a montré une diminution significative des taux de cortisol libre urinaire chez 60 % des patients, dont 40 % ont atteint une normalisation.30 Une extension de cette étude31 a montré que la cabergoline, administrée pendant 24 mois à une dose allant de 1 à 7mg par semaine, maintenait le contrôle de la sécrétion de cortisol dans 40% des cas. Des améliorations de la pression artérielle et de la tolérance au glucose ont également été obtenues chez la plupart des patients.
Des séries supplémentaires avec des échantillons de patients plus petits ont été rapportées. Dans l’une d’entre elles, incluant 12 patients traités pendant six mois avec une dose de 2 à 3 mg par semaine, une normalisation des taux de cortisol libre urinaire a été obtenue chez trois patients.32 Dans une autre série dans laquelle huit patients ont reçu des doses de 0,75 à 3 mg par semaine pendant 20 à 28 semaines, les taux de cortisol libre urinaire se sont normalisés chez 38 % des patients et ont diminué chez 38 % supplémentaires.27
Sécurité et tolérance
La cabergoline est un médicament qui a été utilisé pendant des années pour d’autres indications, et de nombreuses informations sont donc disponibles sur sa tolérance. La question la plus controversée est son effet à long terme sur les valves cardiaques, en particulier lorsqu’il est utilisé à des doses plus élevées, comme dans la maladie de Parkinson. Le fait que des doses plus élevées que celles utilisées dans le prolactinome soient généralement nécessaires dans la maladie de Cushing soulève une certaine incertitude quant aux effets secondaires cardiaques potentiels à long terme.10
Aucun effet secondaire grave n’a été observé dans les grandes séries mentionnées ci-dessus.31 Seuls deux cas d’hypertension artérielle associée à une asthénie grave ayant nécessité l’arrêt du traitement à 12 et 18 mois ont été signalés. Des cas d’asthénie et d’instabilité transitoires n’ayant pas nécessité l’arrêt du médicament ont également été rapportés.
Combinaisons avec des analogues de la somatostatine et des agonistes de la dopamine
En raison de la présence de récepteurs DR et sst dans les adénomes corticotrophes humains, un traitement combiné avec des agonistes de la dopamine et des analogues de la somatostatine tels que la cabergoline et le pasiréotide semble logique, et des médicaments chimériques tels que la dopastatine (BIM-23A760) pourraient éventuellement être utilisés à l’avenir.
Feelders et coll.33 ont mené une étude de 80 jours où le pasiréotide a été initialement administré en monothérapie et où la cabergoline et le kétoconazole à faible dose ont été ajoutés séquentiellement à 4 et 8 semaines respectivement, à mesure que la normalisation des taux de cortisol urinaire était atteinte. Cette approche a permis de normaliser les taux chez 90 % des patients. La monothérapie par pasireotide a normalisé le cortisol libre urinaire chez 5 des 17 patients (29 %). L’ajout de cabergoline a entraîné une normalisation chez quatre autres patients (24 %), et tous les autres patients, sauf un, ont connu une réduction moyenne de 48 % des taux de cortisol urinaire. L’ajout de kétoconazole a entraîné une normalisation du cortisol urinaire chez six patients supplémentaires (35 %).
Dans une autre étude, l’ajout de kétoconazole à la cabergoline a également augmenté la proportion de patients ayant obtenu une normalisation du cortisol urinaire32.
Donc, une association de médicaments ayant des effets additifs ou renforçants semble être une approche raisonnable pour obtenir une plus grande efficacité et rendre possible une diminution de la posologie et des effets indésirables.
Acide rétinoïque
L’acide rétinoïque a été utilisé pour traiter divers types de cancer. Ses effets antiprolifératifs et inhibiteurs de l’ACTH ont été démontrés à la fois in vitro et chez les animaux de laboratoire. L’efficacité de l’acide rétinoïque dans la maladie de Cushing doit être confirmée par des essais cliniques.34
Agonistes des récepteurs PPAR-γ
L’identification des récepteurs nucléaires PPAR-γ dans les tumeurs hypophysaires sécrétant de l’ACTH chez la souris et chez l’homme et l’observation que le traitement par la rosiglitazone, un agoniste PPAR-γ, avait un effet antiprolifératif et un effet sur la sécrétion d’ACTH dans ces tumeurs ont suggéré les avantages de l’utilisation des glitazones dans la maladie de Cushing35.
Certaines études cliniques avec un petit nombre de patients fournissant des résultats contradictoires ont été rapportées. Deux de ces études avec la rosiglitazone dans la maladie de Cushing ont montré une réduction du cortisol et de l’ACTH chez une partie des patients. Dans une étude, l’utilisation de la rosiglitazone à raison de 8 à 16 mg/jour chez 14 patients a permis de réduire le cortisol et l’ACTH et de normaliser le cortisol libre urinaire chez six patients après 30 à 60 jours de traitement, mais aucune réponse n’a été observée chez les autres patients.36 Dans une autre étude où 10 patients ont reçu des doses allant de 4 à 16 mg pendant des périodes allant de 1 à 8 mois, des réponses ont été observées chez quatre patients, mais la normalisation n’a été atteinte que chez un seul patient.37 En revanche, aucune amélioration n’a été observée au niveau du cortisol et de l’ACTH dans une étude sur la rosiglitazone où cinq patients ont reçu 45 mg pendant 30 jours.38
Antagonistes des récepteurs des glucocorticoïdesMifepristone (RU-486)
La mifepristone est le seul antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes disponible. Elle permet d’obtenir une amélioration rapide des signes et symptômes de l’hypercortisolisme. Le principal inconvénient de la mifépristone est qu’elle augmente l’ACTH et le cortisol en réduisant le rétrocontrôle négatif, ces paramètres ne sont donc pas utiles pour évaluer son efficacité. De plus, elle favorise la survenue d’une hypokaliémie car elle ne bloque pas l’activité minéralocorticoïde.
Il existe quelques rapports d’utilisation de la mifépristone dans la maladie de Cushing après échec des autres traitements39.-41 Elle est principalement indiquée en cas de manque d’efficacité ou d’intolérance aux autres traitements, notamment chez les patients présentant des symptômes psychiatriques secondaires à un hypercortisolisme.42
Les résultats d’une étude multicentrique américaine utilisant la mifépristone pendant 24 semaines après l’échec des autres modalités de traitement chez 50 patients atteints du syndrome de Cushing (43 adénomes hypophysaires sécrétant de l’ACTH) ont été récemment rapportés. Des patients souffrant de diabète sucré de type 2/intolérance au glucose (29) ou d’hypertension artérielle (21) ont été recrutés dans l’étude. Des améliorations ont été observées au niveau de la glycémie basale et de l’hémoglobine glycosylée (réduction moyenne de 7,4 à 6,3). Dans le groupe présentant une pression artérielle élevée, une réduction de la pression artérielle diastolique a été observée chez 38 % des patients. Une réduction globale significative du poids a été observée, et 87% des patients ont connu une amélioration clinique globale. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue, les nausées, les maux de tête, l’hypokaliémie, les douleurs articulaires, les vomissements, les œdèmes et l’épaississement de l’endomètre chez les femmes.43
Conclusion
En raison de la morbidité et de la mortalité élevées causées par l’hypercortisolisme, des médicaments efficaces pour contrôler la maladie lorsque la chirurgie n’est pas curative devraient être disponibles. Les médicaments actuellement disponibles ayant une action sur la stéroïdogenèse surrénalienne sont très utiles, mais la perte d’efficacité ou les effets secondaires posent souvent des problèmes quant à leur utilisation à long terme. Les nouveaux médicaments à action centrale actuellement à l’essai pourraient peut-être permettre une meilleure utilisation à long terme, mais ils semblent encore loin d’être idéaux. Une meilleure compréhension des caractéristiques biologiques et moléculaires de ces tumeurs, ainsi que la caractérisation de chaque tumeur individuelle, devraient permettre le développement de médicaments plus sélectifs à l’avenir.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.