OMIM Entry – * 107273 – CD69 ANTIGEN ; CD69

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L’activation des lymphocytes T, à la fois in vivo et in vitro, induit l’expression de CD69. Cette molécule, qui semble être la plus ancienne glycoprotéine de surface cellulaire inductible acquise au cours de l’activation lymphoïde, est impliquée dans la prolifération des lymphocytes et fonctionne comme un récepteur transmetteur de signaux dans les lymphocytes, les cellules tueuses naturelles (NK) et les plaquettes (Cambiaggi et al., 1992).

Lopez-Cabrera et al. (1993) ont identifié un ADNc pour CD69 avec un cadre de lecture ouvert prédisant une protéine de 199 acides aminés de topologie membranaire de type II. Le clone CD69 s’est hybridé à une espèce d’ARNm de 1,7 kb qui a été rapidement induite et dégradée après stimulation des lymphocytes, ce qui est cohérent avec la présence de signaux de dégradation rapide au niveau de la région 3-prime non traduite. La recherche d’homologie de séquence protéique a démontré que CD69 est un membre de la même superfamille de récepteurs transmembranaires de type II que la lectine des cellules tueuses naturelles (NKG2 ; 161555), qui est également cartographiée sur le chromosome 12.

Shiow et al. (2006) ont démontré que le traitement par l’inducteur d’interféron alpha/bêta (IFN-alpha/bêta ; 147660, 147640), l’acide polyinosine polycytidylique, inhibait la sortie des lymphocytes des organes lymphoïdes par un mécanisme en partie intrinsèque aux lymphocytes. La lectine transmembranaire de type C CD69 a été rapidement induite et les cellules CD69-nulles ont été faiblement retenues dans les tissus lymphoïdes après traitement par l’acide polyinosine polycytidylique ou infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire. La sortie des lymphocytes nécessite le récepteur-1 de la sphingosine 1-phosphate (S1P1 ; 601974), et l’IFN-alpha/beta a inhibé la réactivité des lymphocytes au S1P1. En revanche, les cellules CD69-nulles ont conservé la fonction S1P1 après exposition à l’IFN-alpha/beta. Dans les expériences de coexpression, CD69 a inhibé la fonction chimiotactique de la S1P1 et a entraîné une modulation négative de la S1P1. Dans un test rapporteur, la réticulation a conduit à la co-réticulation et à l’activation d’une chimère CD69/CD3-eta. CD69 a coimmunoprécipité avec S1P1 mais pas avec le récepteur apparenté S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) ont conclu que CD69 forme un complexe avec S1P1 et le régule négativement, et qu’il fonctionne en aval de l’IFN-alpha/beta, et peut-être d’autres stimuli activateurs, pour favoriser la rétention des lymphocytes dans les organes lymphoïdes.

Cambiaggi et al. (1992) ont produit et caractérisé des hybrides cellulaires somatiques interespèces entre des cellules T matures activées humaines et des cellules de thymome BW5147 de souris. Une ségrégation préférentielle des chromosomes humains a été observée dans les hybrides. Ils ont trouvé dans les clones une coexpression des antigènes CD4 (186940) et CD69. Des études moléculaires et caryotypiques des hybrides ont démontré que le locus codant pour le CD69 se situe sur le chromosome humain 12, tout comme celui du CD4. Bien que l’expression de l’antigène CD69 soit un événement précoce après l’activation des lymphocytes T et qu’elle décline rapidement en l’absence de stimuli exogènes, dans les hybrides qu’ils ont développés, l’expression était constitutive, similaire à ce que l’on trouve dans les précurseurs précoces des thymocytes et les thymocytes matures. Cette découverte a suggéré une influence dominante du génome des cellules tumorales de souris dérivées du thymus dans le contrôle de l’expression constitutive de CD69.

Par une analyse d’ADN hybride de cellules somatiques et une hybridation in situ par fluorescence, Lopez-Cabrera et al. (1993) ont assigné le gène CD69 à 12p13-p12.

Sancho et al. (2003) ont analysé un modèle d’arthrite induite par le collagène chez des souris sauvages et déficientes en Cd69 et ont constaté que les souris Cd69 -/- présentaient une incidence et une sévérité plus élevées de l’arthrite, avec des réponses immunitaires exacerbées des cellules T et B au collagène de type II. Les niveaux du facteur de croissance transformant-bêta-1 (TGFB1 ; 190180) et du TGFB2 (190220), qui agissent comme des agents protecteurs dans l’arthrite induite par le collagène, étaient réduits dans les foyers inflammatoires des souris Cd69-null, en corrélation avec une augmentation des cytokines pro-inflammatoires. L’injection locale d’anticorps anti-TGF bloquants a augmenté la gravité de l’arthrite et les niveaux d’ARNm des cytokines proinflammatoires chez les souris Cd69 de type sauvage mais pas chez les souris nulles. Sancho et al. (2003) ont conclu que le CD69 est un modulateur négatif de la réactivité auto-immune et de l’inflammation par la synthèse du TGFB1, une cytokine qui, à son tour, régule à la baisse la production de divers médiateurs pro-inflammatoires.

Esplugues et al. (2003) ont observé une croissance fortement réduite des tumeurs déficientes en CMH de classe I chez les souris Cd69 -/- par rapport aux souris sauvages. La réponse antitumorale améliorée était associée à une accumulation locale accrue de lymphocytes T et NK et de cytokines pro-inflammatoires et à une diminution de la production de Tgfb. Le traitement par anticorps anti-NK a rétabli la capacité de croissance des tumeurs chez les souris Cd69 -/-. Une déficience accrue de la croissance tumorale a été observée chez les souris déficientes à la fois pour Cd69 et Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) ont conclu que le CD69 est un régulateur négatif des réponses antitumorales.