Les mécanismes de l’atteinte neuronale dans le paludisme cérébral sont mal compris. Bien que la pathogénie du paludisme cérébral soit incomplètement comprise, un aperçu de celle-ci peut fournir des pistes sur les mécanismes des lésions cérébrales. En outre, la description des facteurs pronostiques des séquelles neurocognitives et les études post-mortem ont permis une certaine compréhension. Cependant, trois observations soulèvent les questions suivantes : 1) comment un parasite largement intravasculaire peut-il causer autant de dysfonctionnement neuronal ? 2) malgré le grand nombre de parasites dans le cerveau de la plupart des patients, pourquoi le coma est-il si rapidement réversible avec le traitement et avec très peu de nécrose tissulaire démontrable ? et 3) malgré une présentation similaire, pourquoi certains enfants ont-ils un mauvais résultat neurologique alors que d’autres s’améliorent avec pratiquement aucun déficit ?
Un problème fondamental dans l’évaluation de la pathogenèse du paludisme cérébral est la relative rareté des données pathologiques ou physiologiques du SNC chez l’homme. L’examen invasif du tissu cérébral n’étant pas sûr, les données disponibles proviennent en grande partie d’études d’autopsie. Cependant, ces études sont limitées en taille d’échantillon et ne peuvent pas aborder les différences potentielles chez les survivants par rapport aux patients qui meurent. Compte tenu de cette limitation, la majorité des études de pathogenèse ont été menées dans des modèles animaux, en particulier des modèles murins impliquant des souris C57BL/6 ou CBA infectées par P. berghei ANKA. Bien qu’ils aient fourni une grande quantité d’informations, des différences importantes dans ce que l’on sait de la pathogenèse chez l’homme par rapport aux souris suggèrent que l’extrapolation directe des résultats au paludisme cérébral humain peut ne pas être appropriée (19).
Séquestration du parasite dans le cerveau
La séquestration du parasite dans la microvasculature cérébrale est considérée comme un facteur central de la pathogenèse et des changements physiopathologiques qui en résultent dans les tissus autour des parasites séquestrés, ce qui peut expliquer pourquoi un parasite intravasculaire peut causer un dysfonctionnement neuronal et pourquoi certains patients peuvent avoir un mauvais résultat. Il est clair qu’il existe d’autres facteurs car la séquestration est également observée chez les patients qui meurent d’autres complications du paludisme à falciparum (20).
La séquestration résulte de l’adhésion des GRP à la paroi endothéliale (cytoadhérence) en utilisant des protéines dérivées du parasite exposées à la surface des érythrocytes (21). Un groupe d’antigènes parasitaires, dont la protéine membranaire érythrocytaire 1 de Plasmodium falciparum (PfEMP-1), se lie aux récepteurs de l’hôte, dont la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1) est le plus important et dont l’expression est régulée à la hausse dans les zones adjacentes aux parasites séquestrés. La masse de parasites séquestrés augmente encore lorsque les érythrocytes adhérents s’agglutinent avec d’autres GBP, forment des rosettes avec des érythrocytes non parasités ou utilisent l’agglutination médiée par les plaquettes pour se lier les uns aux autres. La séquestration nuit à la perfusion et peut aggraver le coma par hypoxie. En outre, la capacité des globules rouges polymorphes à se déformer et à passer à travers la microvasculature est diminuée (22). Par conséquent, l’hypoxie et la perfusion inadéquate des tissus peuvent être des événements physiopathologiques majeurs. Bien qu’une réduction critique de l’apport en métabolites (oxygène et glucose) puisse se produire, chez la majorité des enfants, une nécrose importante du tissu neural est peu probable car, avec un traitement antipaludéen spécifique, le coma est rapidement réversible. Cependant, en présence d’une demande métabolique accrue, comme pendant les crises et la fièvre, le risque de lésion neurale est plus élevé et peut être pire si le patient est hypoglycémique (23) ou si le flux sanguin est encore compromis par une hypertension intracrânienne (24).
Cytokines, chimiokines et excitotoxicité
Les cytokines et les chimiokines jouent un rôle complexe dans la pathogenèse et ont des effets à la fois protecteurs et nocifs. Les antigènes parasitaires libérés lors de la schizogonie déclenchent la libération de cytokines pro- et anti-inflammatoires. Bien que l’équilibre entre ces médiateurs soit essentiel au contrôle du parasite, leur rôle dans la pathogenèse des lésions neuronales n’est pas clair. Le TNF, la cytokine la plus étudiée dans le paludisme cérébral, régule à la hausse l’expression de l’ICAM-1 sur l’endothélium vasculaire cérébral, augmentant ainsi la cytoadhésion des GRP. Près des zones de séquestration, on observe une augmentation de la synthèse locale. Le moment où cela se produit est important car au début de la maladie, le TNF peut être protecteur mais des niveaux élevés prolongés contribuent aux complications (25). Le TNF est également impliqué dans la régulation de la transmission synaptique (force, échelle et potentialisation à long terme) (10). Ainsi, les modifications synaptiques médiées par les cytokines peuvent contribuer au syndrome du paludisme cérébral. Malgré la proéminence du TNF dans la pathogenèse, la pentoxifylline, qui diminue la production de TNF par les macrophages (26,27) et les AcM contre le TNF (28), n’ont pas réussi à diminuer la mortalité.
Plusieurs autres cytokines et chimiokines sont importantes, et en particulier, l’interleukine (IL)-1b, l’IL-6 et l’IL-10 (29), mais de faibles niveaux de la chimiokine RANTES sont indépendamment associés à la mortalité (30). Le rôle du NO est controversé. L’association de l’activité du NO et de la NO synthase inductible avec la pathogenèse n’est pas constante (31,32). Le NO est impliqué dans la défense de l’hôte, le maintien de l’état vasculaire et la neurotransmission et on pense qu’il est un effecteur du TNF. Il est suggéré que les cytokines inflammatoires régulent à la hausse la NO synthase inductible dans les cellules endothéliales du cerveau, ce qui entraîne une production accrue de NO. Le NO peut traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), se diffuser dans les tissus cérébraux et interférer avec la neurotransmission et peut donc être en partie responsable du coma réversible (33).
D’autres produits inflammatoires tels que les métabolites de la voie de la kynurénine – acide quinolinique et kynurénique – peuvent également être importants dans la pathogenèse. L’acide quinolinique est un agoniste des récepteurs NMDA et une excitotoxine. Il provoque des crises dans des modèles animaux de maladies cérébrales, alors que l’acide kynurénique est un antagoniste et est généralement considéré comme neuroprotecteur. L’excitation par l’acide quinolinique peut contribuer aux convulsions dans la malaria cérébrale. Chez les enfants, on observe des augmentations graduelles de la concentration de liquide céphalorachidien (LCR) dans les groupes de résultats de gravité croissante (34), bien que chez les adultes, des niveaux accrus aient été associés à une altération de la fonction rénale (35). En raison du rôle des récepteurs NMDA dans la modulation de la neurotransmission et en tant qu’agonistes, des niveaux élevés d’acide quinolinique peuvent avoir des effets délétères à long terme sur la fonction cognitive.
Lésion endothéliale, apoptose, dysfonctionnement de la BHE et hypertension intracrânienne
La cytoadhérence des GRP à l’endothélium initie une cascade d’événements commençant par la transcription de gènes impliqués dans l’inflammation, la signalisation intercellulaire et la transduction du signal, qui aboutissent à l’activation endothéliale, la libération de microparticules endothéliales (EMP) et l’apoptose des cellules hôtes (36). Il existe une activation endothéliale généralisée dans les vaisseaux contenant des GRP, et par rapport à d’autres complications du paludisme à falciparum, des augmentations significatives des EMP circulantes sont observées chez les patients dans le coma (37). De plus, les interactions entre les GRP et les plaquettes (qui produisent des microparticules plaquettaires) causent des lésions supplémentaires aux cellules endothéliales par un effet cytotoxique direct (38). La réparation de l’endothélium lésé est également altérée car il n’y a pas de mobilisation suffisante de cellules progénitrices endothéliales circulantes (39), et les niveaux plasmatiques des régulateurs endothéliaux, l’angiopoïétine-1 et l’angiopoïétine-2, sont altérés (40).
Dans les modèles murins, l’apoptose est d’abord observée dans les cellules endothéliales, puis dans les neurones et la glie (41) ; le stimulus étant le contact des GRP avec l’endothélium (42) (Fig. 1). On observe une accumulation de lymphocytes CD8 activés/effectifs. L’apoptose peut être induite par un processus dépendant de la perforine, car les symptômes cérébraux ne sont pas observés dans les modèles déficients en perforine, mais seulement dans les formes sauvages qui présentent une forte augmentation de l’ARNm de la perforine (43). Quatre types de lésions axonales ont été décrits : axones uniques, taches parenchymateuses diffuses ou plus focales et corps cellulaires neuronaux (44), et lésions axonales corrélées au lactate plasmatique et à la profondeur du coma. Les axones des enfants semblent être plus sensibles aux lésions car le niveau médian de la protéine tau associée aux microtubules dans le LCR est trois fois plus élevé que chez les adultes (45). La susceptibilité accrue aux lésions peut expliquer la prévalence plus élevée des séquelles chez les enfants.
Changements dans et autour d’un microvaisseau cérébral avec des parasites Plasmodium falciparum séquestrés. Diagramme schématique montrant les changements dans et autour d’un vaisseau cérébral avec séquestration de pRBCs. La cytoadhérence des érythrocytes parasités à la paroi des cellules endothéliales et la séquestration de cellules parasitées et non parasitées dans le capillaire cérébral ou la veinule postcapillaire déclenchent un processus inflammatoire, une activation endothéliale, la libération de PEM et l’apoptose dans la zone exposée. Au site de la cytoadhérence, la BHE est possiblement perturbée, et il y a une réponse inflammatoire accrue dans la zone périvasculaire avec une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires.
Les macrophages périvasculaires autour des vaisseaux avec des parasites expriment des récepteurs tels que la sialoadhésine normalement présente seulement s’il y a eu un contact avec des protéines plasmatiques (46). Bien que les perturbations aux sites de séquestration puissent exposer les neurones aux protéines plasmatiques, on n’a pas observé de fuite significative de protéines plasmatiques dans les espaces périvasculaires (47). Malgré cela, l’hypertension intracrânienne est fréquente chez les enfants africains ; jusqu’à 40 % des enfants atteints de coma profond présentent un gonflement du cerveau à la tomographie par ordinateur (48). Le dysfonctionnement de la BHE peut contribuer à l’hypertension, bien que l’augmentation du volume cérébral puisse être causée par la séquestration et l’augmentation du débit sanguin cérébral due aux crises, à l’hyperthermie ou à l’anémie.
L’hypertension intracrânienne réduit la pression de perfusion cérébrale, l’apport de nutriments et d’oxygène et peut entraîner une lésion ischémique globale, une hernie, une compression du tronc cérébral et la mort (24,49). Les lésions ischémiques sont visibles sur la tomographie informatisée aiguë, et le schéma des lésions correspond à une réduction critique de la pression de perfusion (48). Les scanners de convalescence chez ces patients montrent une atrophie cérébrale. De nombreux enfants atteints d’hypertension sévère sortent de l’hôpital avec une quadriplégie spastique et, par la suite, de graves difficultés d’apprentissage (24).
Débit sanguin cérébral et perfusion
Les patients atteints de paludisme cérébral ont un débit sanguin cérébral accru. Cette augmentation est probablement une réponse adaptative à une demande métabolique élevée pour adapter l’apport en oxygène et en nutriments aux besoins car la saturation en oxygène de la veine jugulaire reste dans la normale (50). Cependant, des études récentes sur la rétine ont fourni des preuves d’une diminution de la perfusion locale (51,52). Dans l’œil, de multiples zones discrètes (100-1000 μm) de blanchiment rétinien sont observées chez la plupart des enfants atteints de paludisme cérébral. Ces zones présentent une perfusion capillaire altérée à l’angiographie à la fluorescéine (51), figure 2. Physiologiquement, une perfusion locale réduite est associée à un électrorétinographe anormal (52). Si la rétine reflète les événements dans le cerveau, une obstruction similaire peut être présente dans le cerveau, et le coma dans le paludisme cérébral peut être en partie le résultat d’une sous-perfusion dans des zones multiples mais petites du cerveau. Comme les zones cérébrales touchées sont petites, avec un traitement précoce et un soulagement rapide de l’obstruction, la nécrose tissulaire est minime et le rétablissement rapide de la perfusion peut expliquer la récupération presque complète de la fonction neurologique brute chez la majorité des patients. Cependant, l’exposition à l’hypoxie laisse encore de nombreux enfants avec des déficits subtils (par exemple, cognitifs). Chez ceux qui meurent ou développent des lésions cérébrales graves, la masse séquestrée peut être plus élevée, l’obstruction du flux sanguin pas facilement réversible et les lésions hypoxiques et ischémiques plus étendues (53).
Modifications rétiniennes et angiographie à la fluorescéine chez un enfant atteint de paludisme cérébral. Jour 1 (l’admission est j 0) : (A) Photographie du fond d’œil en couleur d’un enfant atteint de paludisme cérébral ; de multiples hémorragies rétiniennes sont visibles. Pas de changement majeur par rapport à l’admission. (B) L’angiographie à la fluorescéine montre de multiples zones de non-perfusion rétinienne. Celles-ci sont plus clairement délimitées qu’à j 0 (admission). (C) A un grossissement plus élevé et plus tard dans l’angiographie, il y a une légère fuite à la limite des zones perfusées et non perfusées. Cette fuite peut suggérer un dysfonctionnement de la barrière sang-rétine. Troisième jour de coma : (D) Il y a peu de changement d’apparence par rapport au jour 1. (E) Mais il y a une récupération substantielle dans les zones de non-perfusion. (F) À un grossissement plus élevé et plus tard dans le cycle d’angiographie, on observe encore une fuite de fluorescéine des capillaires reperfusés et des capillaires précédemment à la limite de la non-perfusion. Photographies reproduites avec l’aimable autorisation du Dr Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital et du programme Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine au Malawi.
Le flux sanguin régional peut également être modifié. Dans une étude Doppler transcrânienne, les anomalies échographiques étaient associées à des déficits de latéralisation chez six des 11 enfants qui ont développé des déficits fonctionnels sévères lors de la récupération (54), tandis que chez les patients souffrant d’hypertension intracrânienne sévère, une relation linéaire entre la pression de perfusion cérébrale et la vitesse du flux sanguin a été observée, suggérant que l’autorégulation était altérée. En outre, des caractéristiques échographiques suggérant une hypertension intracrânienne progressive ont été observées chez certains d’entre eux qui sont décédés par la suite.
Crises d’épilepsie
Plasmodium falciparum est épileptogène, et le risque de crises d’épilepsie augmente avec la parasitémie (55). Les crises sont une caractéristique commune du paludisme cérébral de l’enfant ; >80% sont admis avec des crises et les crises se répètent chez 60% d’entre eux pendant l’admission (56). Dans d’autres modèles, des dommages neuronaux irréversibles sont décrits après une activité convulsive prolongée ; en quelques jours, un œdème est reconnu sur l’IRM (57) mais au fil du temps, il est remplacé par une atrophie locale et une gliose (58). Cependant, il n’y a pas de consensus sur la question de savoir si les crises provoquent la lésion cérébrale ou sont une manifestation d’un cerveau lésé (59,60). Ainsi, bien que les anticonvulsivants prophylactiques en cas de lésion cérébrale traumatique (TBI) aient empêché la récurrence immédiate des crises, ils n’ont pas réduit le risque d’épilepsie ultérieure (61). De même, le phénobarbital prophylactique à forte dose chez les enfants atteints de malaria cérébrale a réduit de manière significative les récurrences de crises (62) mais n’a pas amélioré les résultats cognitifs (63). Cependant, dans cette étude, le phénobarbital prophylactique a été associé à une augmentation de la mortalité (due à la dépression respiratoire) et l’étude des résultats cognitifs n’a porté que sur la moitié de la cohorte initiale. Le scénario probable est que les lésions cérébrales sont causées par l’agent nocif à l’origine de la crise. Des crises prolongées peuvent aggraver cette lésion et installer un cercle vicieux de lésion neuronale et plus de crises.
Profondeur, durée et cause du coma
Il a été suggéré que le paludisme cérébral n’est pas un syndrome homogène unique plutôt quatre groupes distincts : un état postictal prolongé, un état épileptique dissimulé, un dérangement métabolique sévère et un syndrome neurologique primaire (64). Le cinquième groupe pourrait être constitué de patients atteints de faux paludisme cérébral chez qui le coma a d’autres causes et la parasitémie est fortuite (8).
Les patients atteints d’un état postictal prolongé ont un coma secondaire à des crises, reprennent conscience dans les 6 h et ont une bonne récupération neurologique. Bien que les crises soient différentes des crises fébriles simples, les mêmes facteurs de risque peuvent être en jeu. En revanche, les personnes souffrant d’état de mal épileptique converti présentent un coma après des crises prolongées. Les signes physiques de l’activité épileptique sont souvent si minimes qu’ils peuvent ne pas être reconnus. La non-détection de l’état peut être désastreuse car ces patients sont hypoxiques et hypercarboniques en raison de l’hypoventilation et risquent d’aspirer. Le résultat neurocognitif peut dépendre de la durée des crises.
Les patients présentant un dérangement métabolique sévère peuvent reprendre conscience quelques heures après la réanimation. L’altération de la conscience est un phénomène secondaire à un environnement défavorable. Là encore, des périodes prolongées d’hypoglycémie ou d’acidose peuvent provoquer un dysfonctionnement neuronal ou la mort et, l’issue peut dépendre de la durée d’exposition chez les survivants.
La mort et les séquelles neurologiques peuvent provenir de mécanismes différents. Chez les enfants gambiens, les séquelles neurologiques étaient associées à des crises répétées et à un coma profond et prolongé, alors que la mort était associée à l’hypoglycémie et à l’acidose, ce qui suggère que la plupart des décès précoces dans le paludisme cérébral peuvent résulter d’un dérangement métabolique écrasant (65). La correction précoce de ces dérèglements peut permettre de gagner du temps pour un traitement définitif. De récents essais de phase II sur l’albumine en tant que liquide de réanimation ont confirmé cette affirmation (66) et ont conduit à l’essai en cours d’expansion liquidienne en tant que thérapie de soutien pour les enfants très malades dans plusieurs hôpitaux africains.
Les patients atteints d’un syndrome neurologique primaire présentent des convulsions souvent sans troubles métaboliques sévères et ont le pire résultat neurocognitif. Ils ne sont pas sévèrement anémiques, et le coma persiste pendant 24-48 h bien au-delà de la résolution des crises. L’hypertension intracrânienne est fréquente. Le coma peut être une conséquence primaire de la séquestration intracrânienne des parasites du paludisme.
Pathogénie de certaines atteintes spécifiques
Séquelles cognitives.
Dans une étude prospective, des troubles cognitifs à long terme ont été décrits chez 25% des enfants (18). Des études rétrospectives ont documenté des taux de 14 à 24% (17,67). Les facteurs de risque de déficience cognitive comprenaient l’hypoglycémie, les crises, la profondeur et la durée du coma, et l’hyporéflexie (18,23,67,68). Une seule étude a examiné l’immunopathogénie des troubles cognitifs (29). Dans cette étude, les taux sériques de plusieurs cytokines et chimiokines n’étaient pas corrélés avec la déficience 6 mois après la sortie de l’hôpital, mais les taux de TNF dans le LCR étaient corrélés avec la mémoire de travail et l’attention, ce qui suggère que des taux élevés de TNF dans le SNC ont un effet négatif sur les résultats cognitifs à long terme. La rareté de la littérature sur les facteurs de risque de déficience cognitive souligne la nécessité d’études supplémentaires dans ce domaine.
Déficience de la parole et du langage.
Le paludisme cérébral est une cause majeure de trouble acquis du langage sous les tropiques ; 11,8% des enfants survivants présentent des déficits notamment en vocabulaire, en parole réceptive et expressive, en recherche de mots et en phonologie. La plupart des déficits sont observés dans un sous-groupe d’enfants dont certains présentent des déficiences simultanées dans le fonctionnement non verbal, la mémoire ou l’attention (69). La pathogénie est mal comprise ; on ne sait pas si les déficits du langage font partie d’une lésion globale ou si le paludisme grave provoque une lésion des centres spécifiques du langage. Des études avec l’imagerie fonctionnelle peuvent être utiles pour délimiter la pathogenèse.
Epilepsie.
L’épilepsie se développe chez ∼10% des enfants exposés des mois à des années après l’exposition (16), et l’incidence cumulative augmente avec le temps (70). Bien que les crises du paludisme cérébral surviennent dans le contexte d’une maladie fébrile et que beaucoup présentent des caractéristiques complexes, l’épilepsie du lobe temporal est rare ; au lieu de cela, on observe principalement des crises tonico-cloniques généralisées et secondairement des crises généralisées (71). La pathogénie de l’épilepsie est mal comprise bien qu’elle puisse être une conséquence d’une lésion hypoxique/ischémique focale dans les zones frontières de la circulation cérébrale (56,72) ou d’une lésion ischémique globale (48,72).
Les concepts récents de l’épileptogenèse émettent l’hypothèse que chez les patients exposés à une lésion cérébrale, de multiples zones de réseaux hyperexcitables ayant chacune une probabilité de crise différente et des décharges indépendantes peuvent se développer dans le cerveau. Les crises cliniques peuvent se développer lorsque ces décharges coalescent et impliquent une plus grande partie du cerveau normal environnant (73). Ce concept a été étudié dans des modèles animaux et chez des patients souffrant d’épilepsie du lobe temporal réfractaire, chez lesquels on observe une perte importante de cellules neurales, une gliose, un bourgeonnement axonal et la formation de nouvelles synapses dans l’hippocampe. Les neurones et la glie survivants expriment des gènes codant pour des canaux et des récepteurs ioniques – des changements que l’on pense être responsables de l’altération des caractéristiques physiologiques de la région lésée (74). Si le concept est vrai, dans le paludisme cérébral, les lésions neuronales hypoxiques/ischémiques dans les zones de non-perfusion pourraient être le mécanisme occasionnel.
Troubles comportementaux et neuropsychiatriques.
Chez les enfants, les problèmes de comportement comprennent l’inattention, l’impulsivité et l’hyperactivité, les troubles du comportement et l’altération du développement social. Des comportements obsessionnels, d’automutilation et destructeurs sont également observés (17,55) (Richard Idro, observations personnelles). Les symptômes se développent 1 à 4 mois après l’exposition et la pathogenèse n’est pas claire. Chez les adultes, le syndrome neurologique post-paludisme (tableau 1) se développe après l’élimination des parasites (75). La pathogénie n’est pas claire non plus. Des études prospectives sont nécessaires pour décrire clairement ces problèmes, examiner la pathogenèse et lancer des études thérapeutiques.
En résumé, la cytoadhérence et la séquestration des GRP dans la microvasculature cérébrale initient des lésions endothéliales locales et l’apoptose, l’inflammation, le dysfonctionnement de la BHE, le gonflement du cerveau et l’hypertension intracrânienne. La séquestration altère la perfusion locale et peut provoquer des lésions hypoxiques. Les agressions nocives et les parasites épileptogènes provoquent des crises qui, à leur tour, peuvent créer un cercle vicieux de lésions cérébrales et de crises supplémentaires. Un dérèglement métabolique grave peut aggraver la lésion. L’étendue des lésions cérébrales peut dépendre de la cause du coma, du degré d’obstruction microvasculaire et de la réponse inflammatoire, de la durée de l’exposition, de la présence de complications concomitantes telles que le choc, ainsi que de la disponibilité et de la rapidité des interventions. Pour améliorer le résultat, différents mécanismes de lésion peuvent nécessiter des interventions distinctes.