Pathogenèse moléculaire de l’infection à Staphylococcus aureus

Saureus possède un répertoire extraordinaire de facteurs de virulence qui lui permet de survivre dans des conditions extrêmes au sein de l’hôte humain. Un tel arsenal élaboré pourrait inciter à spéculer que l’espèce humaine ne serait pas de taille face à cet agent pathogène et pourrait être très vulnérable à une infection sévère à S. aureus. De façon surprenante, S. aureus maintient un contrôle fin de l’expression de la virulence et, dans la plupart des cas, il provoque rarement une infection grave chez des individus auparavant en bonne santé.

Les 10 dernières années ont cependant vu l’émergence de nouveaux clones de SARM qui se sont rapidement répandus sur les continents, provoquant des infections rampantes de la peau et des tissus mous et certaines maladies exceptionnellement graves. Contrairement aux clones traditionnels de SARM qui sont largement confinés aux établissements de soins de santé et s’attaquent aux hôtes immunodéprimés ou aux hôtes présentant des facteurs prédisposants, ces clones de S. aureus résistant à la méthicilline associés à la communauté (SARM-CA) infectent des hôtes auparavant sains, en particulier les enfants, les jeunes et les adultes d’âge moyen.

Cette revue est écrite avec des scientifiques cliniciens comme public cible. Pour mieux faire comprendre la pathogenèse du SARM, je décrirai d’abord les obstacles que S. aureus doit surmonter pour établir une infection, puis je soulignerai les aspects de la pathogenèse qui sont propres au SARM associé aux soins de santé (SARM-AH) et au SARM-CA. Nous renvoyons les lecteurs à de nombreuses et excellentes revues sur la colonisation et la pathogenèse de S. aureus (1-6) qui décrivent plus en détail les mécanismes de virulence.

Colonisation.

S. aureus acquis à partir d’une source externe pourrait être la cause d’une infection lorsqu’il est inoculé dans une plaie ouverte. Plus souvent, l’hôte humain est infecté par des bactéries qui colonisent sa peau ou sa surface muqueuse (7,8). Les surfaces muqueuses qui abritent S. aureus comprennent le nez, la gorge, la paroi vaginale et le tube digestif. Le portage nasal est probablement le plus important car le fait de se piquer le nez pourrait disséminer efficacement la bactérie vers d’autres surfaces corporelles et d’autres hôtes (9). Il est remarquable que 20 % des individus soient colonisés de façon persistante dans le nez et que 30 % soient colonisés de façon transitoire. La définition du portage persistant et transitoire varie selon l’étude, mais est généralement décrite comme une seule culture positive sur un écouvillon nasal (transitoire) par opposition à au moins deux cultures positives consécutives à une semaine d’intervalle (persistant). La colonisation est également plus fréquente chez les jeunes enfants et les patients atteints du VIH et du diabète (4).

Bien que la colonisation prédispose un individu à l’infection à S. aureus, une étude montre qu’après une infection nosocomiale, les individus colonisés présentent une maladie à S. aureus moins sévère que les individus non colonisés (7). Cela soulève la question de savoir si la colonisation peut induire une immunité adaptative de faible niveau de sorte que les infections ultérieures deviennent moins graves. À l’appui de ce point de vue, une étude a montré que le portage de S. aureus hébergeant la toxine du syndrome du choc toxique (TSST) est associé à la production et au maintien d’anticorps contre cette toxine (10). A l’inverse, la plupart des individus qui acquièrent le syndrome du choc toxique du staphylocoque n’ont pas d’anticorps contre la TSST.

Pour S. aureus, la colonisation du nez humain représente un défi important qui nécessite non seulement l’adhésion aux cellules épithéliales nasales, mais aussi une capacité à faire face à la défense de l’hôte et aux microorganismes résidents concurrents. S. aureus adhère et envahit les cellules épithéliales de l’hôte en utilisant une variété de molécules qui sont collectivement appelées composants de surface microbienne reconnaissant les molécules de la matrice adhésive (MSCRAMM). Un certain nombre de produits bactériens (y compris les MSCRAMM) ont été suggérés comme étant importants pour l’adhésion et l’attachement aux cellules épithéliales nasales, mais deux facteurs (le facteur d’agglutination B et l’acide teichoïque associé à la paroi) ont jusqu’à présent prouvé leur rôle dans la colonisation nasale des humains et des rats (11,12).

Les dissuasions immunitaires de l’hôte pour la colonisation nasale bactérienne comprennent les peptides antimicrobiens, le lysozyme, la lactoferrine et les IgA (4). Cependant, on connaît peu les défenses critiques de l’hôte contre la colonisation par S. aureus. Une étude chez la souris a identifié le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose et le récepteur 2 de type péage, mais pas le récepteur 4 de type péage, comme des facteurs importants contrôlant le portage de S. aureus (13).

La flore nasale résidente représente un défi tout aussi formidable pour S. aureus. Des études sur les porteurs et les non-porteurs de S. aureus ont montré que la présence de certaines bactéries, telles que corynebacterium, S.epidermidis ou S. pneumoniae, pouvait empêcher le portage de S. aureus (14). L’introduction du vaccin contre S. pneumoniae, par exemple, s’est avérée dans certaines études (15), mais pas dans d’autres (16), entraîner une augmentation significative de la colonisation par S. aureus, ce qui a conduit certains à supposer que S. pneumoniae et S. aureus pourraient se faire concurrence pour la même niche. Le mécanisme général de la compétition de niche est proposé comme étant une compétition bactérienne pour l’adhésion au même récepteur de l’hôte. En outre, certains concurrents tels que S. pneumoniae sécrètent du peroxyde d’hydrogène qui, à forte concentration, supprime la croissance de S. aureus (17). S. aureus pourrait contrer en sécrétant de la catalase et probablement d’autres antioxydants qui neutralisent le peroxyde d’hydrogène (18).

Une fois la colonisation établie, S. aureus se positionne à proximité de la gorge, des oreilles, de la bouche et des sinus ; pourtant, le portage nasal surprenant conduit rarement à une infection manifeste de ces sites. Des études sur la régulation de S. aureus suggèrent que pendant la colonisation, de nombreux gènes de virulence de S. aureus peuvent être régulés à la baisse (19). Parmi les gènes qui contrôlent la colonisation et la virulence de S. aureus, le régulateur global le mieux connu est le gène régulateur accessoire agr, qui a été décrit en détail dans de nombreuses excellentes revues (19). En bref, agr est un locus de détection du quorum, qui contrôle directement l’expression d’un certain nombre de facteurs de virulence et de colonisation. La régulation négative d’agr est associée à la colonisation et son activation à l’invasion de l’hôte. Une question critique est alors de savoir ce qui déclenche l’activation des gènes de virulence de S. aureus pour initier l’infection.

Pathogenèse.

Les infections surviennent fréquemment à la suite de l’inoculation de S. aureus dans une plaie ouverte. Alternativement, dans les voies aériennes supérieures, l’infection virale endommage les revêtements muqueux et prédispose l’hôte à la pneumonie à S. aureus, qui se présente classiquement une semaine après le début de l’infection grippale.

L’exposition initiale de S. aureus aux tissus de l’hôte au-delà de la surface muqueuse ou de la peau est censée déclencher une régulation ascendante des gènes de virulence (19). Pour l’hôte, les phagocytes résidents et les cellules épithéliales de la peau ou des tissus muqueux répondent aux produits bactériens ou aux lésions tissulaires par l’activation du système immunitaire. Le peptidoglycane et la lipoprotéine de S. aureus sont détectés par les molécules de reconnaissance des formes de l’hôte (20,21) ; les produits de dégradation de l’hyaluronane (22) et les ligands endogènes des récepteurs Toll-like (ARN, ADN, HMGB1) libérés par les tissus nécrosés (23,24) pendant l’infection augmentent encore la signalisation pro-inflammatoire conduisant à l’activation des cellules immunitaires locales et au recrutement des neutrophiles et des macrophages.

S. aureus est généralement reconnu pour bien survivre à l’intérieur et à l’extérieur des cellules hôtes. Dans le milieu extracellulaire, S. aureus doit surmonter l’opsonisation par le complément et les anticorps, ce qui conduit directement ou indirectement à la mort de S. aureus ou à son absorption par les phagocytes via les récepteurs Fc ou du complément. S. aureus évite l’opsonophagocytose en exprimant à sa surface une capsule, le facteur d’agglutination A, la protéine A et un certain nombre d’inhibiteurs du complément, qui inactivent ou empêchent les opsonines de l’hôte de se lier ou de cibler la bactérie pour la détruire (3,6) (Fig. 1).

S. aureus peut s’abriter au sein des cellules épithéliales, des cellules endothéliales et même des macrophages (25). En revanche, les neutrophiles représentent un défi plus redoutable pour S. aureus, comme en témoigne l’incidence accrue des infections invasives à S. aureus chez les patients présentant des dysfonctionnements des neutrophiles (par exemple, maladie granulomateuse chronique et déficit d’adhésion leucocytaire). S. aureus déploie un certain nombre de stratégies pour résister à la destruction des neutrophiles. Tout d’abord, il sécrète deux molécules, la protéine inhibitrice de la chimiotaxie (CHIP) et la protéine d’adhésion extracellulaire (Eap), qui bloquent respectivement la reconnaissance des facteurs chimiotactiques par les neutrophiles (26) et la liaison des neutrophiles à la molécule d’adhésion endothéliale ICAM-1 (27). L’inhibition de la liaison ICAM-1 empêche l’adhésion des leucocytes, la diaphorèse et l’extravasation de la circulation sanguine vers le site de l’infection.

En arrivant sur le site de l’infection, les neutrophiles libèrent une batterie de substances antimicrobiennes, notamment des peptides antimicrobiens, des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des espèces réactives de l’azote, des protéases et du lysozyme. La défense contre les ROS est médiée chez S. aureus par le déploiement d’un grand nombre d’enzymes antioxydantes (par exemple, catalase, pigment, superoxyde dismutase) qui neutralisent les ROS et les espèces azotées réactives (3). Les peptides antimicrobiens qui reposent en partie sur le ciblage des bactéries chargées négativement sont repoussés par les stratégies de S. aureus qui modifient ses charges de surface (28,29). De plus, les peptides antimicrobiens sont dégradés (aureolysine) (30) et neutralisés (staphylokinase) (31).

Par mesure préventive, S. aureus riposte en sécrétant des toxines spécifiques, qui lysent les neutrophiles. S. aureus exprime un grand nombre de toxines à deux composants (32) dont beaucoup ont une spécificité pour les cellules humaines mais pas pour les cellules de souris ; par conséquent, beaucoup de leurs fonctions n’ont pas été caractérisées. La moduline phénol soluble (PSM), récemment identifiée, est un groupe de peptides bactériens précédemment décrits chez S. epidermidis, qui induisent une inflammation et une cytolyse des neutrophiles. Le rôle virulent des peptides PSM a été confirmé dans un modèle d’infection cutanée CA-MRSA (33).

En dehors de l’évasion de la défense immunitaire de l’hôte, la survie bactérienne au sein de l’hôte humain dépend de l’acquisition réussie de nutriments, en particulier du fer (34). Pendant l’infection, 95 % du fer est séquestré dans les cellules de l’hôte et le fer sérique est principalement lié aux protéines de l’hôte qui ne sont pas facilement accessibles. S. aureus sécrète des composés de liaison au fer de haute affinité (aureochelin et staphyloferrin) pendant la privation de fer (35,36). De plus, en détectant un faible taux de fer, S. aureus initie la transcription d’un programme d’acquisition du fer (isd) qui permet la capture de l’hème et de l’haptoglobine à la surface de la cellule, le transport du complexe de fer à travers la membrane plasmique et la dégradation oxydative ultérieure de l’hème dans le cytoplasme (34).

Une infection bactérienne sévère induit normalement l’hôte à monter une réponse immunitaire adaptative dans les 7-10 d pour limiter l’infection en cours et prévenir les réinfections futures. Cependant, l’une des caractéristiques de la biologie de S. aureus est la capacité de l’agent pathogène à infecter l’hôte humain de manière répétée tout au long de sa vie. Le mécanisme qui sous-tend l’évasion de la réponse immunitaire adaptative est mal compris ; cependant, des études ont montré que les entérotoxines staphylococciques, le TSST et l’Eap (un analogue du CMH de classe II) pouvaient tous altérer les fonctions des cellules T en ciblant la voie d’activation des récepteurs des cellules T (37,38). Cela a été interprété comme une tactique conçue par S. aureus pour empêcher le développement de la mémoire à long terme. De même, il a été démontré que la protéine A appauvrit les cellules B de la zone marginale splénique, qui sont les précurseurs des cellules B (39). Il pourrait en résulter une faible génération de réponse spécifique des cellules B. Ces mécanismes, associés aux stratégies décrites précédemment pour bloquer la liaison efficace des anticorps à la surface bactérienne, pourraient être des raisons sous-jacentes importantes pour lesquelles nous restons sensibles aux infections à S. aureus tout au long de notre vie.

Les autres mécanismes de virulence d’importance clinique comprennent la formation de biofilms qui permettent à S. aureus de persister sur les plastiques et de résister aux défenses de l’hôte ou aux antibiotiques (3), et les variantes de petites colonies qui aident S. aureus à survivre dans un état métaboliquement inactif dans des conditions difficiles. Les variantes de petites colonies ont été impliquées dans des infections chroniques telles que l’ostéomyélite chronique (40).

Pathogénie du SARM.

Le SARM mérite une considération distincte dans la pathogénie de S. aureus car il est associé à une épidémiologie distincte, en particulier la morbidité et la mortalité. De façon remarquable, on estime que le nombre de maladies invasives et de décès attribuables au SARM en 2005 est de 94 360 et 18 650 aux États-Unis, éclipsant la mortalité attribuée au VIH (41). Le SARM peut être divisé en HA-MRSA et CA-MRSA, deux groupes de bactéries génotypiquement dissemblables qui ciblent des populations différentes mais qui se chevauchent et causent des maladies différentes.

HA-MRSA.

Le SARM est apparu pour la première fois dans les années 1960 mais est devenu de plus en plus problématique dans les années 1990, en particulier dans les unités de soins intensifs où il est devenu une cause majeure d’infections nosocomiales (42). Le SARM-HA héberge de grandes cassettes chromosomiques staphylococciques (SCCmec types I-III), qui codent pour un (SCCmec type I) ou plusieurs gènes de résistance aux antibiotiques (SCCmec types II et III). La résistance aux antibiotiques peut avoir permis à la bactérie de survivre dans un environnement où l’utilisation d’antibiotiques est fréquente.

Il est intéressant de noter que, lorsqu’elle est retirée du cadre des soins de santé, l’HA-MRSA provoque rarement des maladies chez les individus sans conditions prédisposantes. Il a donc été suggéré que HA-MRSA représente des souches moins robustes de S. aureus qui ne pourraient survivre que dans des environnements où la compétition bactérienne est limitée par la pression des antibiotiques (43). À l’appui de ce point de vue, HA-MRSA présente un temps de génération plus long que S. aureus sensible à la méthicilline (MSSA) (30 min pour HA-MRSA contre 23 min pour MSSA) (44). Dans une petite étude, les souches HA-MRSA ont montré une sensibilité accrue à la destruction par les neutrophiles et étaient moins pathogènes lorsqu’elles étaient administrées à des souris par voie systémique (45). En outre, la comparaison directe des souches CA-MRSA et HA-MRSA a montré que HA-MRSA exprimait des niveaux plus faibles de peptides PSM (33), ce qui indique un défaut possible dans la régulation de la virulence de HA-MRSA. Conformément à cette dernière observation, de nombreux isolats cliniques de HA-MRSA présentent un génotype agr- ou mixte agr+ et agr- (46). Bien que ces génotypes puissent expliquer la nature relativement non pathogène de HA-MRSA envers les hôtes immunocompétents, il est possible qu’un génotype agr- ou mixte agr+ et agr- puisse être bénéfique pour la survie de HA-MRSA dans le cadre des soins de santé ; Le génotype agr- pourrait par exemple faciliter la formation de biofilms (47)et la prolifération sur les tubulures en plastique.

Alors que les médecins tentent de s’attaquer au problème de résistance aux antibiotiques posé par le HA-MRSA, on signale de plus en plus souvent l’infiltration du CA-MRSA, plus virulent, dans le milieu de la santé (41,48). L’impact de cette migration doit faire l’objet d’un suivi plus attentif car il pourrait exiger des stratégies de contrôle et de traitement plus agressives et différentes.

CA-MRSA.

Jusqu’à la fin des années 1990, les infections à SARM étaient largement confinées aux personnes immunodéprimées ou aux personnes ayant été exposées aux soins de santé. En 1997, le décès de quatre enfants en bonne santé à la suite d’une pneumonie et d’une septicémie à SARM a annoncé l’arrivée d’un nouveau type de SARM (49). Peu après, les cas de SARM ont explosé sur tous les continents ; la majorité des cas étaient confinés à quelques lignées clonales qui étaient nettement différentes de HA-MRSA, partageaient une cassette SCCmec de type IV de petite taille et codaient les gènes de la leucocidine de Panton-Valentin (PVL) (50).Les souches de

CA-MRSA ont été responsables d’une augmentation spectaculaire de l’incidence des infections, en particulier de la peau et des tissus mous (51,52) et ont été à l’origine de nombreuses infections exceptionnellement graves, telles que la pneumonie nécrosante, la fasciite nécrosante et la myosite (53-55). L’évolution des manifestations cliniques de S. aureus a suscité des spéculations selon lesquelles les infections à SARM-CA reflétaient une infection par des souches plus virulentes. Peu d’études comparatives de la virulence de CA-MRSA par rapport à celle de MSSA ont été réalisées, et il n’est pas certain que tous les clones de CA-MRSA soient plus virulents (56,57). Cependant, un clone de CA-MRSA, USA300, s’est avéré particulièrement efficace (58), se propageant rapidement pour devenir le clone dominant dans la plupart des régions des États-Unis, et apparaissant au Canada et en Europe. De nombreux rapports ont associé USA300 à des infections plus graves des os, de la peau et des tissus mous (55,57). Par conséquent, les études sur USA300 pourraient fournir des informations importantes sur la pathogenèse de CA-MRSA.

Les résultats épidémiologiques, bien que suggérant un phénotype plus virulent, doivent être interprétés avec prudence. Plus précisément, l’augmentation de l’incidence des maladies causées par le CA-MRSA pourrait être attribuée à 1) une meilleure survie dans l’environnement (fomites, animaux domestiques), 2) une transmission accrue, 3) une colonisation plus robuste, 4) une diminution du seuil bactérien d’activation des gènes de virulence et 5) une pathogénicité accrue pendant l’infection. De multiples analyses des épidémies USA300 suggèrent que le clone CA-MRSA pourrait avoir favorisé la transmission par contact cutané ou par contact peau-fomite (58,59). Dans une étude portant sur des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, le taux élevé d’infections périnéales, fessières et génitales avec USA300 suggère que ce clone a une efficacité de transmission plus élevée (59). De plus, une comparaison du taux de colonisation de la peau chez les patients infectés par HA-MRSA, CA-MRSA et MSSA a démontré que les individus infectés par CA-MRSA avaient un taux de colonisation de la peau significativement plus élevé (58). Des preuves épidémiologiques en faveur d’une plus grande pathogénicité de CA-MRSA par rapport à MSSA sont disponibles dans une étude prospective sur l’ostéomyélite chez les enfants (57). Dans cette étude, les enfants identifiés comme ayant des infections à CA-MRSA PVL+ présentaient des niveaux plus élevés de marqueurs d’inflammation (protéine C réactive et vitesse de sédimentation) à l’admission, ce qui exclut l’effet confusionnel possible du traitement antibiotique sur l’issue de la maladie (57). Ensemble, ces études suggèrent que les clones tels que USA300 sont particulièrement performants parce qu’ils se transmettent plus facilement, colonisent mieux et sont plus pathogènes.

Parmi les facteurs de virulence putatifs proposés comme étant le principal déterminant de l’épidémie de CA-MRSA, PVL a été le plus étudié (1,2,60). Le PVL a été trouvé dans la souche épidémique de S. aureus de type phagique 80/81 qui a provoqué une forte incidence d’infections dans les années 1950 (61) et il est présent dans la plupart des clones de CA-MRSA (50). Elle a été associée dans de nombreuses séries de cas à des pneumonies nécrosantes graves (62), des furonculoses (63) et des ostéomyélites graves (57). La toxine à deux composants, lorsqu’elle est injectée à des lapins ou des souris, produit une inflammation et une nécrose significatives (64,65), et a montré une capacité à induire la cytolyse des neutrophiles (66), l’apoptose (67), ou la sécrétion de molécules pro-inflammatoires selon les conditions de culture (68). Cependant, la démonstration directe d’un rôle de virulence a été contradictoire (69-71). Labandeira-Rey et al. (65) ont montré que la PVL est un déterminant majeur de virulence dans un modèle de pneumonie nécrosante de souris utilisant des souches de laboratoire dans lesquelles un vecteur exprimant la PVL est introduit. En revanche, Voyich et al. (71) et Bubeck Wardenburg et al. (69) ont utilisé des mutants PVL dans le fond des USA300 et USA400 et n’ont trouvé aucune différence ou un effet protecteur conféré par le PVL. Il est possible que les souris représentent un modèle moins sensible par rapport à l’hôte humain car les leucocytes de souris, la cible de l’activité de la PVL, montrent une sensibilité réduite à la lyse de la PVL par rapport aux leucocytes humains (66). Nous avons récemment testé cette hypothèse en générant des mutants PVL dans le contexte de deux isolats de fasciite nécrosante USA300. Dans un modèle d’infection grave des tissus mous, nous avons montré que les souches USA300 de fasciite nécrosante PVL+ provoquaient des lésions musculaires plus importantes que les souches mutantes isogéniques PVL- (données non publiées de Tseng et Liu). Nous spéculons que l’utilisation d’inocula plus élevés ou de modèles animaux plus sensibles pourrait être la clé pour découvrir un effet de seuil PVL.

L’élément mobile catabolique de l’arginine de type I (ACME) a de nombreuses propriétés qui en font un candidat tout aussi attrayant pour expliquer le succès de USA300 (72). On pense que l’ACME a été transféré horizontalement à partir de l’ubiquitaire commensal de la peau S. epidermidis (examiné dans la Réf. 1). Il code de multiples gènes, mais deux groupes de gènes, arc (système arginine déiminase) et opp-3 (ABC-transporteur), présentent un intérêt particulier. Il a été démontré que le système arginine déiminase catabolise la L-arginine chez certaines bactéries pour fournir une source d’ATP et qu’il pourrait augmenter le pH de la peau humaine acide à un niveau plus approprié pour la colonisation bactérienne (1). Opp-3 est un membre de la famille des transporteurs ABC impliqué dans de multiples fonctions qui pourraient favoriser la survie des bactéries à la surface de la peau, notamment l’absorption de nutriments peptidiques, l’adhésion des cellules eucaryotes et la résistance aux peptides antimicrobiens. Ainsi, l’acquisition de l’ACME par S. aureus, un colonisateur transitoire de la peau, peut permettre à CA-MRSA de coloniser la peau de façon permanente, augmentant ainsi la probabilité d’une infection cutanée lors de toute perturbation de la barrière cutanée. Miller et ses collègues ont apporté la preuve que le CA-MRSA colonise mieux la peau que le MSSA et le HA-MRSA (58). Jusqu’à présent, il n’y a pas eu de preuve directe que l’ACME contribue à la colonisation de la peau.

Les peptides PSM ont été décrits précédemment pour contribuer à l’infection cutanée de CA-MRSA chez les souris (33). Bien qu’ils ne soient pas uniques à CA-MRSA, les peptides PSM sont exprimés à un niveau plus élevé dans CA-MRSA par rapport à HA-MRSA, ce qui incite à suggérer que les différences dans la régulation globale de la virulence pourraient être un facteur important dans la virulence de CA-MRSA. Montgomery et al. (73) ont montré que parmi les CA-MRSA, les souches USA300 sont plus pathogènes que les souches USA400. La différence de virulence était corrélée à une expression plus élevée de plusieurs gènes de virulence par les souches USA300 par rapport aux souches USA400.

De nombreux autres facteurs de virulence putatifs exprimés uniquement par les souches CA-MRSA restent à explorer (50,72). On ne sait pas comment chaque produit pourrait ajouter à la pathogénicité de la souche spécifique. Cependant, si le rasoir d’Occam, le principe de parcimonie diagnostique fréquemment utilisé dans la prise de décision clinique, doit guider l’évaluation de la pathogenèse du CA-MRSA, il est probable qu’un seul ou très peu de facteurs soient finalement responsables de l’émergence simultanée de plusieurs clones épidémiques de CA-MRSA.

Direction future.

L’émergence du CA-MRSA a annoncé une ère d’incertitude dans la santé publique et les soins aux patients, car la résistance aux antibiotiques et la virulence ont convergé pour créer une crise sanitaire majeure. Au fur et à mesure de l’évolution et de l’expansion de l’épidémie, la recherche s’est efforcée d’atteindre les objectifs suivants : 1) identifier la cause et le mécanisme sous-jacent à l’épidémie ; 2) développer des antibiotiques qui ne deviennent pas rapidement obsolètes ; 3) développer un vaccin efficace. Jusqu’à présent, ces objectifs ont été atteints avec plus ou moins de succès.

Notre compréhension de l’épidémie de SARM-CA est encore limitée malgré une abondance d’études épidémiologiques et fondamentales. Plus fondamentalement, nous ne savons pas ce qui rend la bactérie plus pathogène. L’étude de S. aureus nécessitera le développement de modèles animaux qui se rapprochent davantage des infections humaines. S. aureus n’est pas un colonisateur naturel de la souris ; par conséquent, bon nombre des facteurs de virulence élaborés par S. aureus pour échapper au système immunitaire humain peuvent s’avérer plus difficiles à étudier chez la souris, le PVL en étant un excellent exemple. Bien que la recherche traditionnelle sur la souris, qui permet de manipuler les facteurs immunitaires de l’hôte à l’aide de souris knockout déjà générées, conserve une place importante, un modèle qui simule la maladie humaine pourrait être obtenu en utilisant d’autres animaux ou en développant des modèles de souris partiellement humanisés, dans lesquels le système immunitaire inné ou adaptatif de la souris est remplacé par son homologue humain (74).

Comme nous l’avons vu précédemment, des mécanismes autres que la virulence pourraient expliquer l’augmentation de l’incidence et de la gravité de la maladie du SARM-CA. Par conséquent, l’étude des facteurs bactériens doit être élargie à des essais allant au-delà des tests de virulence traditionnels, y compris la colonisation, la résistance aux stimuli environnementaux, en fonction des résultats épidémiologiques. Ces études impliqueraient de manière optimale une collaboration entre les épidémiologistes et les chercheurs fondamentaux.

Ces dernières années, la menace posée par S. aureus résistant aux antibiotiques a relancé les efforts de recherche pour découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques. Comme les cribles traditionnels des bibliothèques de médicaments ont été lents à identifier de nouveaux antibiotiques, une stratégie alternative a été de cibler d’importants facteurs de virulence. Par exemple, nous avons démontré que le pigment doré de S. aureus est un facteur de virulence car il protège la bactérie de la destruction par les oxydants de l’hôte (75). Comme le pigment de S. aureus et le cholestérol humain partagent la synthèse d’un précurseur commun, nous avons pu identifier un inhibiteur du cholestérol humain qui bloque la pigmentation de S. aureus et réduit la virulence de S. aureus chez la souris (76). De même, la toxine alpha, qui est élaborée par de nombreuses souches cliniques de S. aureus, mais pas toutes, a démontré une fonction de virulence dans un modèle d’infection pulmonaire CA-MRSA, et l’application d’anticorps spécifiques contre la toxine alpha a permis d’améliorer considérablement les lésions pulmonaires (77). Ces stratégies basées sur la virulence pourraient s’avérer des compléments utiles aux traitements traditionnels.

En définitive, un vaccin efficace est nécessaire pour résoudre la crise sanitaire du SARM. Au plus fort du problème de S. pneumoniae résistant à la pénicilline il y a 8 ans, l’introduction d’un vaccin efficace a rapidement diminué l’incidence des maladies invasives et évité une crise sanitaire majeure. Un problème similaire de résistance aux antibiotiques a été résolu par l’introduction d’un vaccin efficace contre H. influenzae. Cependant, l’épidémie de SARM présente un défi différent et plus redoutable. D’une part, S. aureus est un organisme plus complexe qui ne dépend pas d’un seul facteur de virulence majeur pour provoquer la maladie. Sa régulation sélective à la hausse des facteurs de virulence au cours des différentes phases de l’infection pourrait rendre le vaccin contre un seul facteur relativement inefficace. L’échec récent des essais d’immunisation active ou passive contre le polysaccharide capsulaire (StaphVAX), ClfA et SdrG (Veronate) (78) pourrait être la preuve de ce principe. Par conséquent, les experts ont proposé que le vaccin contre S. aureus soit plus efficace si l’on ciblait plusieurs facteurs de sélection (examinés dans la Réf. 78).

Une question plus fondamentale, ayant une implication directe sur le développement du vaccin, est de savoir pourquoi l’hôte humain est durablement sensible à l’infection par S. aureus tout au long de la vie. Des recherches ont indiqué que des produits bactériens tels que la protéine A et les entérotoxines staphylococciques peuvent jouer un rôle dans la modulation des fonctions des lymphocytes T et B (38,39) ; cependant, les mécanismes d’évasion de l’immunité adaptative après une infection à S. aureus restent largement inconnus. La compréhension de ces mécanismes pourrait être la clé ultime d’un vaccin efficace.

En résumé, la pathogenèse de S. aureus restera un domaine de recherche très important pour les années à venir. La plupart des études publiées estiment que le taux actuel de colonisation nasale par le SARM-CA est inférieur à 5 % (79,80) ; par conséquent, si le taux de colonisation continue d’augmenter, l’épidémie va probablement s’étendre. On ne sait pas si, avec le temps, l’hôte humain pourrait développer une réponse immunitaire adaptative aux nouveaux facteurs de virulence exprimés par les souches de SARM-CA. Si ces facteurs de virulence contribuent de manière significative à l’épidémie, la neutralisation de ces facteurs pourrait faire reculer l’épidémie. Si le système immunitaire humain est incapable de s’adapter, l’espèce humaine devra s’attaquer au problème par la recherche, et le succès dépendra de la concentration des efforts de recherche, du financement et des approches multidisciplinaires bien coordonnées visant à répondre à certaines questions clés.