Impact de la largeur de distribution des globules rouges sur le risque futur de cancer et de mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de cancer - l'étude Tromsø | SG Web

La largeur de distribution des globules rouges (RDW) a récemment été associée au risque de maladie cardiovasculaire et de mortalité toutes causes confondues1,2. Les mécanismes sous-jacents restent non résolus, mais des niveaux élevés de RDW peuvent être causés par l’inflammation ou un mauvais état nutritionnel.3 L’inflammation et la malnutrition sont des facteurs de risque connus de cancer, et l’inflammation chronique peut conduire au cancer dans plusieurs organes4,5.

Des études récentes de cas-témoins ont montré des associations entre les RDW et le cancer du côlon et l’obstruction biliaire maligne.6,7 En outre, il a été démontré que les RDW permettent de prédire le cancer chez les patients présentant une perte de poids non intentionnelle, et qu’ils sont associés à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du poumon et de myélome multiple.8-Étant donné que les tumeurs malignes actives s’accompagnent d’une réponse inflammatoire prolongée et que les processus inflammatoires influencent le RDW,3,5,11 la conception rétrospective de ces études antérieures ne permet pas de déterminer si un RDW élevé est lié de manière causale au développement du cancer. Comme il existe peu de connaissances sur l’association entre un RDW élevé et le développement futur du cancer ou l’activité de la maladie, nous avons donc réalisé une grande étude prospective basée sur la population pour évaluer l’impact du RDW sur le risque futur de cancer incident, le stade du cancer et la mortalité chez les patients atteints de cancer.

Les participants ont été recrutés à partir de la quatrième enquête de l’étude Tromsø menée en 1994-95. Une description détaillée de la conception de l’étude et de la population a été publiée ailleurs.12 Le comité régional d’éthique de la recherche médicale et sanitaire a approuvé l’étude, et les 25 383 sujets inclus ont tous donné leur consentement écrit pour participer. Les informations de base ont été recueillies au moyen de questionnaires auto-administrés, d’échantillons sanguins et d’un examen physique.1 Les diagnostics de cancer incidents, le grade et le site, ainsi que la mortalité parmi les patients atteints de cancer, ont été enregistrés depuis la date d’inscription jusqu’à la fin du suivi le 31 décembre 2010. Tous les diagnostics de cancer dans la population norvégienne sont enregistrés dans le registre du cancer de Norvège, et les informations sur le cancer dans la cohorte ont été obtenues par couplage avec le registre du cancer à l’aide d’un numéro d’identification personnel unique à 11 chiffres. Dans une évaluation récente de la qualité des données, le registre du cancer de Norvège présentait une exhaustivité de 98,8 %, 94 % des cas étant vérifiés histologiquement.13 Les informations sur la mortalité ont été obtenues par couplage avec le registre national des causes de décès de Statistics Norway.

Les analyses statistiques ont été effectuées avec STATA, version 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Pour les analyses de l’association entre la RDW et le cancer, le temps de suivi des personnes a été calculé à partir de la date d’inscription jusqu’à la date du premier diagnostic de cancer, jusqu’à la date du décès du participant ou de son déménagement de la municipalité de Tromsø, ou jusqu’à la fin de la période d’étude, selon la première éventualité. Des modèles de régression des risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour obtenir des rapports de risque (RR) bruts, ajustés selon le sexe et ajustés de manière multivariable, avec des intervalles de confiance (IC) de 95 % pour les cancers incidents selon les niveaux de RDW. Le quartile le plus bas de RDW a été utilisé comme catégorie de référence dans les modèles de Cox, et l’âge a été utilisé comme échelle de temps. Le modèle multivariable incluait l’IMC, le tabagisme, le nombre de globules blancs et l’hémoglobine.

Pour l’analyse de l’association entre RDW et la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de cancer, le temps-personne a été calculé à partir de la date du diagnostic du cancer jusqu’à la date du décès, la date de la migration ou la fin de la période d’étude. Les trois quartiles inférieurs de RDW ont été fusionnés et utilisés comme catégorie de référence dans l’analyse de la mortalité.

Au total, 1 191 hommes et 1 114 femmes ont reçu un diagnostic de cancer pendant 332 575 personnes-années de suivi (médiane de 15,7 ans). Les taux moyens de RDW étaient de 12,8 % chez les hommes et de 12,9 % chez les femmes. Dans le laboratoire de notre hôpital, la fourchette de référence pour le RDW est de 11,7-14,5%. L’âge, le nombre de globules blancs, la proportion de fumeurs et de sujets anémiques augmentaient avec les catégories supérieures de RDW, tandis que la concentration d’hémoglobine diminuait. La proportion de sujets souffrant d’anémie, définie par des taux d’hémoglobine <12,0 g/dL chez les femmes et <13,0 g/dL chez les hommes, était plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans toutes les catégories de RDW, tandis que la proportion de fumeurs présentait une augmentation plus prononcée entre les quartiles de RDW chez les hommes que chez les femmes.

Le risque de cancer ajusté de manière multivariable était 30 % plus élevé chez les hommes du quartile de RDW le plus élevé par rapport au quartile le plus bas (HR 1,30, IC 95 % 1,07-1,59) (tableau 1), et les hommes dont le RDW était supérieur au 95e percentile (RDW ≥14,3 %) présentaient un risque de cancer 83 % plus élevé (HR 1,83, IC 95 % 1,43-2,22). Apparemment, il n’y avait pas d’association significative entre le RDW et le risque de cancer chez les femmes (HR quartile supérieur versus inférieur : 1,09, IC 95 % 0,91-1,31) (tableau 1). Cependant, la stratification des femmes en fonction de l’âge (≥55 ans) a révélé que les femmes ménopausées présentaient un risque de cancer incident similaire à celui des hommes du même groupe d’âge. Les femmes de plus de 55 ans dans le quartile le plus élevé de RDW avaient un risque de cancer incident 22% plus élevé que les femmes dans les trois quartiles inférieurs (HR 1,22, IC 95% 1,02-1,45) (données non présentées).

Il existe une association entre une RDW élevée et un risque accru de métastases régionales et distales au moment du diagnostic chez les hommes et les femmes d’âge post-ménopausique (tableau 2). Chez les hommes, une augmentation de 1 % du RDW était associée à une augmentation de 21 % du risque de propagation régionale du cancer (HR 1,21, IC à 95 % 1,11-1,33) et à une augmentation de 19 % du risque de métastase distale (HR 1,19, IC à 95 % 1,06-1,33) après ajustement multivariable (données non présentées). Les estimations de risque étaient essentiellement similaires chez les femmes.

En moyenne, les patients atteints de cancer ont été suivis jusqu’à 3,9 ans après le diagnostic initial du cancer (intervalle de 1 jour à 15 ans). L’association entre le RDW et le décès après le diagnostic de cancer est présentée dans le tableau 3. Au cours de cette période, 500 (46 %) femmes et 590 (51 %) hommes sont décédés. Après ajustement multivariable, le risque de décès au cours du suivi était 25 % plus élevé chez les hommes atteints de cancer appartenant au quartile le plus élevé de RDW que chez les hommes appartenant aux trois quartiles inférieurs (HR 1,25, IC 95 % 1,05-1,49). L’association entre RDW et la mortalité a disparu après un ajustement supplémentaire pour le stade avancé du cancer au moment du diagnostic (HR quartile 4 contre quartiles 1-3 : 1,09, IC à 95% 0,91-1,30). Une tendance similaire a été observée chez les femmes, bien que l’estimation du risque ne soit pas statistiquement significative (HR quartile 4 versus quartiles 1-3 : 1,18, IC 95 % 0,97-1,43).

Nos résultats sont en partie soutenus par des études antérieures sur l’association entre la RDW et le cancer.6-9 Dans une étude cas-témoins, la RDW était plus élevée chez 225 patients atteints d’un cancer du côlon par rapport à 494 témoins sans cancer,6 et a été signalée comme un outil utile pour différencier les causes bénignes et malignes de l’obstruction biliaire.7 Comme un cancer occulte peut affecter la RDW par le biais d’une inflammation de bas grade, nous avons exclu 131 participants chez qui un cancer a été diagnostiqué dans l’année suivant la date d’inclusion, ce qui donne un délai moyen de 9 ans entre l’inclusion et le diagnostic. De plus, une analyse de sensibilité a été réalisée en étendant l’intervalle d’exclusion de un à deux ans entre l’inclusion dans l’étude et le diagnostic de cancer (excluant 127 sujets supplémentaires) sans affecter les estimations du risque de cancer par RDW. De plus, l’ajout du délai entre le début de l’étude et le diagnostic de cancer comme variable d’ajustement supplémentaire n’a pas modifié les résultats. Ainsi, nos résultats démontrent une séquence temporelle claire entre l’exposition (RDW) et le résultat (cancer incident).

Bien qu’il n’y ait pas d’association entre RDW et le cancer chez les femmes de moins de 55 ans, les femmes de plus de 55 ans avaient un risque similaire à celui des hommes. La prévalence de l’anémie ferriprive est plus élevée chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées,14 et le RDW est fortement associé à l’anémie ferriprive.15 Dans le quartile le plus élevé de RDW de notre cohorte, 22% des femmes de moins de 55 ans étaient anémiques, alors que la proportion correspondante était de 7% chez les femmes plus âgées. De plus, la stratification de la cohorte en fonction du statut d’anémie et l’ajustement pour la concentration d’hémoglobine n’ont pas influencé les estimations du risque de cancer par RDW (données non présentées). Nos résultats indiquent que l’anémie, et la carence en fer en particulier, n’est probablement pas le lien sous-jacent entre un RDW élevé et le risque de cancer. Nous suggérons que des mécanismes autres que l’anémie et la carence en fer sans anémie, tels que l’aggravation de l’état de santé avec une inflammation de bas grade subséquente, peuvent lier un RDW élevé au risque de cancer. Alternativement, les hormones sexuelles endogènes peuvent protéger les femmes pré-ménopausées du risque de cancer parmi celles ayant un RDW élevé.

Le RDW était associé à un stade avancé du cancer et à un pronostic aggravé chez les patients atteints de cancer dans notre étude. En conséquence, un RDW élevé a été associé à des cancers plus avancés et à un pronostic plus défavorable dans une étude portant sur 146 patients atteints de myélome multiple,10 et une corrélation a été trouvée entre un RDW élevé, le stade du cancer et le pronostic chez les patients atteints de cancer du poumon.9 Dans la présente étude, l’association apparente entre le RDW et la mortalité chez les patients atteints de cancer était considérablement affaiblie après ajustement pour les métastases régionales et distales au moment du diagnostic du cancer. Ces résultats suggèrent que la corrélation entre un RDW élevé et la mortalité liée au cancer pourrait s’expliquer par l’association entre un RDW élevé et des stades de cancer plus avancés au moment du diagnostic.

Nous avons trouvé une relation dose-dépendante entre le RDW et le risque futur de cancer chez les hommes et chez les femmes en âge post-ménopausique. L’association apparente entre RDW et la létalité a disparu après ajustement pour le stade du cancer, ce qui suggère que la relation s’explique par la capacité de RDW à prédire les cancers avancés. D’autres études sont justifiées pour confirmer nos résultats initiaux et pour explorer le ou les mécanismes sous-jacents.