Que sont les facteurs de stimulation des colonies ?

Par le Dr. Liji Thomas, MDRévisé par Afsaneh Khetrapal, BSc

Les facteurs de stimulation des colonies (CSF) sont des molécules intrigantes, qui sont des glycoprotéines contrôlant la production et même certaines fonctions des granulocytes et des macrophages, les cellules immunitaires principalement responsables de la protection de l’organisme contre les infections. Si leur présence a été suspectée dès le début du XXe siècle, ce n’est qu’en 1965 que des chercheurs ont observé la croissance de globules blancs en colonies dérivées d’une seule cellule chacune, appelées cellules précurseurs ou progénitrices.

Crédit : molekuul_be/ .com

Les colonies étaient constituées de granulocytes en croissance. Leur croissance était directement proportionnelle à la présence d’un facteur appelé, pour l’époque, facteur de stimulation des colonies, ou CSF. Aujourd’hui, on sait que ces facteurs ont une immense importance dans le traitement des faibles taux de globules blancs après une chimiothérapie chez les patients atteints de cancer.

Types de CSF

Il existe quatre CSF distincts qui ont des modes d’actions distincts, et qui sont trouvés en petites quantités dans les tissus. Ils sont appelés :

• GM-CSF ou CSF2, qui stimule la prolifération des granulocytes, des macrophages, mais aussi des éosinophiles, ainsi que des mégacaryocytes, cellules progénitrices des plaquettes, à fortes doses
• M-CSF ou CSF1 qui stimule la formation de colonies de macrophages
• G-CSF ou CSF3 qui entraîne la formation de colonies de granulocytes mais aussi de granulocytes-macrophages dans une moindre mesure
• Multi-.CSF ou IL-3 qui stimule la formation de colonies pour un large spectre de cellules sanguines

Histoire de l’extraction du CSF

Les premiers à être purifiés ont été le GM-CSF et le M-CSF en 1977, suivis par l’IL-3 et le G-CSF, provenant de rats. Peu après, les CSF humains ont été purifiés à partir de lignées cellulaires tumorales humaines. Plus tard encore, les techniques de biologie moléculaire ont permis de produire des ADNc clonés pour les quatre molécules en l’espace de deux ans, de 1984 à 1986. Ces molécules sont produites en quantités infimes, sauf en présence d’infections, d’endotoxines ou d’autres antigènes étrangers, où leur taux est multiplié par mille en l’espace de quelques heures.

L’exception est le M-CSF qui est plus stable. Dans l’ensemble, les CSF sont très réactifs aux stimuli externes et capables de réguler le taux de prolifération des cellules sanguines. Ils agissent sur des récepteurs spécifiques présents sur les granulocytes et les cellules monocytes-macrophages, les stimulant à passer de cellules progénitrices à des cellules matures. Ils quittent ainsi la circulation sanguine et pénètrent dans les cellules en se liant aux récepteurs, à la suite de quoi ils sont dégradés.

Actions

Les LCR sont indispensables pour permettre à toutes les cellules sanguines de la série des granulocytes et des monocytes de se diviser, aussi bien les cellules progénitrices que leur descendance. Une courbe en forme de S reflète la manière dont ces cellules réagissent aux CSF, des cycles cellulaires plus courts entraînant une division cellulaire plus rapide.

En outre, ils provoquent une prolifération accrue à chaque nouveau tour de roue de la reproduction, et empêchent l’apoptose (mort cellulaire programmée). Ainsi, ils sont également nécessaires à la survie des cellules hématopoïétiques. Chaque CSF agit sur des populations cellulaires spécifiques de manière prédominante, comme le G-CSF agissant pour produire 75% des granulocytes dans des conditions normales.

En revanche, le GM-CSF agit pour favoriser les fonctions des cellules matures plutôt que leur formation en soi.

Le M-CSF est nécessaire à la fois pour la formation et la maturation des macrophages, mais aussi pour l’éruption dentaire et pour la réussite des gestations.

IL-3 est impliqué dans les réponses aux parasites impliquant les mastocytes et les basophiles, sous la forme de réactions d’hypersensibilité de type IV.

Tous ces facteurs agissent également en harmonie pour réguler la formation du sang à la fois dans la santé et dans la maladie, en favorisant ou en inhibant les actions des uns et des autres pour produire le bon mélange de cellules et de fonctions.

Les CSF favorisent également une maturation plus rapide et une meilleure survie, ainsi que des grades plus élevés de fonction des cellules matures. Avec le facteur de cellules souches, les CSF peuvent favoriser la division des premières cellules formatrices de sang. Ils sont également capables de provoquer la maturation des lignées cellulaires leucémiques et peuvent décider du sens de la maturation des précurseurs des cellules sanguines, dans la série des granulocytes ou des macrophages, en fonction des événements observés en laboratoire. Ils peuvent également favoriser la fonction cellulaire dans les cellules matures, y compris la chimiotaxie, les événements oxydatifs impliqués dans le métabolisme cellulaire, la phagocytose dépendante des anticorps et la destruction microbienne.

Des recherches précoces ont montré que l’administration préalable de LCR pouvait renforcer l’immunité des patients sous chimiothérapie si elle était administrée avant l’exposition aux infections. Cependant, des niveaux excessivement élevés de ces molécules ont provoqué une inflammation grave et potentiellement mortelle de nombreux organes, y compris les poumons, les muscles et les intestins, des démangeaisons de la peau réfractaires au traitement, et une paralysie avec une mortalité rapide, dans des expériences sur des souris utilisant différents LCR.

La découverte que le GM-CSF et l’IL-3 sont nécessaires à la division et à la survie des cellules leucémiques, et peuvent même agir comme des oncogènes pour transformer les cellules sanguines en cellules leucémiques, peut signifier que la division cellulaire doit être déséquilibrée pour favoriser la formation excessive et autonome d’une série de cellules formatrices de sang, en même temps que son acquisition du pouvoir de stimuler sa propre croissance par la sécrétion de ces CSF.

Utilisations

• Le G-CSF et le GM-CSF ont été utilisés pour augmenter les taux de granulocytes dans le sang périphérique des patients cancéreux sous chimiothérapie, avec une réponse dose-dépendante claire, et ainsi prévenir la chute du nombre de neutrophiles avec la fièvre qui suit la chimiothérapie. Ceci est associé à un risque d’infection plus élevé, pouvant aller jusqu’à 60 %, qui non seulement nécessite un traitement intensif mais peut aussi retarder la chimiothérapie ou rendre nécessaire l’administration de doses plus faibles. Cela améliore en retour la survie des patients.
• Le G-CSF est utilisé dans les lymphomes non hodgkiniens et les carcinomes du sein (stade précoce). Leur utilisation est associée à une réduction de près de 50 % de la neutropénie avec fièvre et des décès dus à une infection, tandis que la survie s’améliore de 40 %.
• Un médicament récemment autorisé est le G-CSF conjugué au polyéthylène glycol (PEG), également appelé G-CSF pégylé ou pegfilgrastim. Il est retenu plus longtemps dans l’organisme et peut donc réduire considérablement le nombre d’injections nécessaires pour permettre la poursuite d’un programme chimiothérapeutique normal, en particulier chez les patients plus âgés et plus fragiles. De nombreux organismes professionnels importants dans le domaine de l’oncologie recommandent désormais l’utilisation de ces facteurs pour prévenir les complications infectieuses dues à la neutropénie si le bénéficiaire d’une chimiothérapie présente un risque de neutropénie fébrile de 20 % ou plus, ou d’autres facteurs de risque pour de telles complications.
• Les CSF peuvent prévenir la nécessité d’une greffe de moelle osseuse en cas d’anémie aplastique induite par la chimiothérapie. L’utilisation de GM-CSF ou de G-CSF peut faire augmenter le nombre de cellules souches du sang périphérique (PBSC), qui peuvent ensuite être utilisées pour repeupler le sang avec des neutrophiles et des plaquettes, beaucoup plus rapidement que par des greffes de moelle osseuse utilisant des cellules de moelle osseuse, et de manière comparable à l’utilisation de greffes de moelle osseuse avec CSF. La greffe de PBSC stimulée par le LCR est maintenant la technologie préférée, surtout depuis que la sécurité des LCR chez les donneurs normaux a été prouvée, en raison de sa relative simplicité, de sa grande efficacité et de son champ d’application.
• Les LCR peuvent être utilisés pour prévenir les infections pendant des années dans des conditions telles que la neutropénie chronique.
• Le LCR peut également contribuer à améliorer l’immunité en régulant le développement des cellules dendritiques. Ces cellules sont un élément essentiel de l’immunité innée car elles présentent des antigènes capturés et traités pour les réponses immunitaires anticorps et cellulaires.
• L’utilisation de ces CSF pour stimuler l’immunité locale au sein d’une tumeur et ainsi la réduire ou l’éliminer est actuellement à l’étude.
• Un domaine d’intérêt récent est l’utilisation des CSF pour aider à restaurer la fonction normale de la moelle osseuse chez les victimes d’une exposition accidentelle aux radiations.

Lecture complémentaire

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Écrit par

Dr. Liji Thomas

Le Dr. Liji Thomas est un gynécologue-obstétricien, diplômé du Government Medical College, Université de Calicut, Kerala, en 2001. Liji a exercé en tant que consultante à plein temps en obstétrique/gynécologie dans un hôpital privé pendant quelques années après l’obtention de son diplôme. Elle a conseillé des centaines de patients confrontés à des problèmes liés à la grossesse et à l’infertilité, et a été en charge de plus de 2 000 accouchements, s’efforçant toujours de réaliser un accouchement normal plutôt qu’opératoire.

Citations

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