Le bâtiment principal a été conçu par Charles Barry, qui sera plus tard l’architecte des Chambres du Parlement, et est toujours appelé le Barry Building. La première pierre a été posée par le comte d’Egremont le 16 mars 1826, et l’hôpital a été ouvert sous le nom de Sussex County Hospital le 11 juin 1828. L’aile Victoria a été ajoutée en 1839, et l’aile Adelaide a été ouverte en 1841. L’hôpital du comté de Sussex est devenu l’hôpital royal du comté de Sussex vers 1911.
Le jour de l’an 1872, un incendie s’est déclaré au dernier étage de l’aile Adelaide de l’hôpital, dans le quartier 6. Au départ, cet incendie menaçait de détruire le bâtiment, mais les efforts des pompiers volontaires et d’un détachement du 19e Hussards ont permis de sauver le bâtiment.
Le bâtiment Jubilee a été ajouté à l’hôpital en 1887 et le Sussex Eye Hospital (l’un des nombreux bâtiments néogéorgiens de l’architecte local John Leopold Denman) a ouvert en 1935.
En octobre 1984, après que l’IRA provisoire a bombardé le Grand Hôtel où les membres du gouvernement séjournaient pendant la conférence annuelle du Parti conservateur, l’hôpital a reçu de nombreux blessés.
En 2005, un épisode de l’émission d’investigation Panorama de la BBC a présenté des documents filmés secrètement par une infirmière et un journaliste infiltré. L’émission a mis en évidence de graves défaillances dans les normes de soins et les procédures et a montré des scènes qui ont été décrites par le directeur général du Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, qui est responsable de l’hôpital, comme « des images très perturbantes ».
Le Millennium Building a été achevé en 2000 et le Audrey Emerton Building, construit pour accueillir les étudiants en médecine clinique de la Brighton and Sussex Medical School, a été inauguré par la baronne Emerton en 2005. En 2009, il a été proposé de démolir les bâtiments Barry et Jubilee dans le cadre d’un projet de réaménagement de 300 millions de livres. Le 1er mai 2014, 420 millions de livres d’investissements publics ont été approuvés pour les travaux de réaménagement qui ont commencé fin 2014 et devraient durer jusqu’en 2024.