Au Wellman College, des milliers de hamsters envahissent le campus après avoir été accidentellement libérés par Sherman Klump, un professeur morbidement obèse et au grand cœur. Pendant ce temps, Sherman a créé une formule expérimentale qui reconstruit l’ADN d’une personne obèse de manière à lui permettre de perdre du poids plus facilement.
Après sa conférence, Sherman rencontre et tombe instantanément amoureux de Carla Purty, une diplômée en chimie qui est une grande fan de son travail. Après un dîner avec sa famille impolie, Sherman propose un rendez-vous à Carla, ce qu’elle accepte, à la grande surprise de Sherman. Le rendez-vous commence bien, Carla montrant son admiration pour le travail de Sherman, mais l’odieux comédien invité du club, Reggie Warrington, se moque publiquement de lui à propos de son poids. Sherman devient dépressif et, après avoir fait un cauchemar dans lequel il devient un géant affamé qui détruit la ville, il teste son sérum sur lui-même, perdant 250 livres en quelques secondes. Bouleversé par cette perte de poids immédiate, il sort et achète de nombreux vêtements de taille normale pour fêter l’événement, ainsi qu’une voiture de sport Dodge Viper RT/10 d’une valeur de 47 000 dollars sur le compte de dépenses de sa faculté. Cependant, Sherman découvre que les effets du sérum ne sont que temporaires.
Sherman adopte une fausse identité, « Buddy Love », et invite à nouveau Carla à un rendez-vous dans le même club. Reggie est à nouveau présent, et Sherman se venge en le chahutant impitoyablement. Le personnage de Sherman, « Buddy », commence à développer une personnalité indépendante en raison des niveaux élevés de testostérone de la transformation, passant progressivement de son habituel bon caractère à un personnage pervers et super sûr de lui. Jason, l’assistant de laboratoire et bon ami de Klump, le voit s’enfuir lorsque le sérum commence à faire effet. Jason remarque qu’il a laissé une carte de crédit au nom de Klump au bar, et le traque jusqu’à sa voiture en le prenant pour un voleur – assistant finalement à la transformation de Sherman qui redevient son moi normal.
Le lendemain matin, Dean Richmond a organisé une rencontre avec Sherman et le riche homme d’affaires Harlan Hartley au Ritz pour expliquer le sérum dans l’espoir d’obtenir le don de 10 000 000 $ de Hartley au département scientifique. Sherman arrive au Ritz en se faisant passer pour Buddy avec Carla. Lorsque Richmond le repère, Carla demande à Buddy s’il accepte de prendre la place de Sherman, ce qu’il fait en s’attribuant tout le mérite du travail de Sherman. Hartley et Richmond sont très impressionnés, et Richmond l’invite au bal des anciens élèves le lendemain soir. Pendant ce temps, Buddy ramasse trois belles femmes, à la grande colère et au dégoût de Carla, qui le largue et s’en va. Il invite les femmes et de nombreuses autres personnes à revenir chez lui pour la nuit afin d’organiser une fête et couche avec les trois femmes.
Richmond ne se contente pas de licencier Sherman, mais lui annonce avec jubilation que Buddy prendra sa place au bal des anciens. Sherman voit une vidéo de raillerie de son alter ego et décide qu’il en a assez de Buddy, prenant la décision de détruire tous les échantillons de sérum, ce qu’il fait avec l’aide de Jason. Sherman prévoit d’arranger les choses avec Carla et d’obtenir la subvention de Hartley. Malheureusement, Buddy a prévu cela en cachant un échantillon du sérum dans l’une des boîtes de milk-shake de Sherman, que ce dernier boit, ce qui le transforme à nouveau en Buddy. Jason tente de l’empêcher de se rendre au bal, mais Buddy l’assomme d’un seul coup de poing au visage et s’en va.
Au bal, Buddy démontre les effets du sérum au public, mais Jason arrive à temps et confronte Buddy, car il a découvert que le taux de testostérone de Buddy est à un niveau mortel de 60 000%. Buddy prévoit de boire une grande quantité de la potion pour se débarrasser définitivement de Sherman ; Jason sait que s’il la boit, elle tuera Sherman et peut-être Buddy. Les deux hommes se battent brièvement, mais Sherman commence à combattre Buddy de l’intérieur. Sherman finit par se transformer en personne normale et admet ses méfaits à l’auditoire choqué, y compris ses parents et Carla ; il dit que Buddy était celui qu’il pensait que lui et tout le monde voulait qu’il soit, et qu’il devrait s’accepter tel qu’il est. Alors qu’il part, Carla l’arrête et lui demande pourquoi il a menti ; il répond qu’il ne croyait pas qu’elle l’accepterait. Bien qu’ils n’entament pas de relation romantique, Sherman et Carla restent amis et partagent une danse ensemble. Richmond réengage Sherman et Hartley donne le don à Sherman parce qu’il est « un brillant scientifique et un gentleman ».