Az invazív méhnyakrákot általában a preinvazív betegség hosszú szakasza előzi meg. Ez mikroszkóposan az események spektrumaként jellemezhető, amely a sejtes atípiától a diszplázia vagy a méhnyak intraepiteliális neoplázia (CIN) különböző fokozataiig tart, mielőtt invazív karcinómává fejlődne. A CIN etiológiájának, patofiziológiájának és természetes lefolyásának jó ismerete szilárd alapot biztosít mind a vizuális vizsgálathoz, mind a kolposzkópos diagnózishoz, valamint ezen elváltozások kezelésének elveinek megértéséhez. Ez a fejezet ismerteti a méhnyak laphámrák előfutárainak osztályozási rendszereinek fejlődését, diagnózisuk citológiai és szövettani alapjait, valamint a regressziós, perzisztencia- és progressziós arányok tekintetében a természetes lefolyásukat. Ismerteti továbbá a méhnyak oszlopos hámjában keletkező, általában mirigyes elváltozásoknak nevezett rákos elváltozásokat.
A méhnyakrák prekurzorainak fogalma a XIX. század végére nyúlik vissza, amikor az invazív rákos megbetegedésekkel szomszédos szövetmintákban felismerték a nem invazív atípusos hámelváltozások területeit ( William, 1888). A carcinoma in situ (CIS) kifejezést 1932-ben vezették be azon elváltozások jelölésére, amelyekben a differenciálatlan karcinómasejtek a hám teljes vastagságát érintették, a bazálmembrán megbontása nélkül ( Broders, 1932). A CIS és az invazív méhnyakrák közötti összefüggésről később számoltak be. A diszplázia kifejezést az 1950-es évek végén vezették be a normális hám és a CIS között elhelyezkedő méhnyakhám-atípia megjelölésére ( Reagan és mtsi., 19.3.). A diszpláziát a továbbiakban három csoportba – enyhe, mérsékelt és súlyos – sorolták, attól függően, hogy az atipikus sejtek milyen mértékben érintették a hámvastagságot. Ezt követően sok éven át a méhnyakrákot megelőző elváltozásokról a diszplázia és a CIS kategóriák használatával számoltak be, és számos fejlődő országban még mindig széles körben használják.
A diszpláziára és a CIS-re külön osztályokat tartalmazó osztályozási rendszert egyre inkább önkényes konfigurációnak tekintették, számos, ilyen elváltozásokkal rendelkező nőkkel végzett követéses vizsgálat eredményei alapján. Megfigyelték, hogy a diszplázia egyes esetei visszafejlődtek, egyesek megmaradtak, mások pedig CIS-be fejlődtek. Közvetlen összefüggést figyeltek meg a progresszióval és a szövettani fokozattal. Ezek a megfigyelések egy egységes, folyamatos betegségfolyamat koncepciójához vezettek, amelynek során a normális hám epitélből epiteliális prekurzor elváltozássá, majd invazív rákká fejlődik. A fenti megfigyelések alapján 1968-ban bevezették a méhnyak intraepiteliális neoplázia (CIN) kifejezést a hámra korlátozódó sejtes atípiák teljes skálájának jelölésére. A CIN-t 1., 2. és 3. fokozatra osztották ( Richart 1968). A CIN 1 az enyhe diszpláziának, a CIN 2 a mérsékelt diszpláziának, a CIN 3 pedig a súlyos diszpláziának és a CIS-nek is megfelelt.
Az 1980-as években egyre inkább felismerték a humán papillomavírus (HPV) fertőzéssel összefüggő kóros elváltozásokat, mint például a koilocitikus vagy kondilomatosus atípiát. A koilociták olyan atipikus sejtek, amelyek perinukleáris kavitációval vagy halóval rendelkeznek a citoplazmában, ami a HPV-fertőzés okozta citopátiás elváltozásokra utal. Ez vezetett egy egyszerűsített, kétfokozatú szövettani rendszer kidolgozásához. Így 1990-ben a betegség két fokozatán alapuló szövettani terminológiát javasoltak: alacsony fokú CIN, amely a koilocitás atípiának megfelelő rendellenességeket és a CIN 1 elváltozásokat foglalja magában, és magas fokú CIN, amely a CIN 2 és 3 elváltozásokat foglalja magában. A magas fokú elváltozásokat az invazív rák valódi előfutárainak tekintették ( Richart 1990).
1988-ban az amerikai Nemzeti Rákintézet összehívott egy munkaértekezletet, hogy új rendszert javasoljon a méhnyakcitológiai eredmények jelentésére ( NCI workshop report, 1989; Solomon, 1989; Kurman et al., 1991). E munkaértekezlet ajánlásai és az 1991-ben tartott második munkaértekezlet későbbi felülvizsgálata a Bethesda-rendszer (TBS) néven váltak ismertté ( NCI workshop report, 1992). A TBS fő jellemzője a laphámos intraepiteliális elváltozás (SIL) kifejezés megalkotása volt, valamint egy kétfokozatú rendszer, amely alacsony fokú (LSIL) és magas fokú (HSIL) elváltozásokból áll. A TBS osztályozás a lapos condylomatosus (HPV) elváltozásokat és az alacsony fokú CIN-t (CIN 1) az LSIL-be foglalja, míg a HSIL az előrehaladottabb CIN-t, például a CIN 2-t és 3-t foglalja magában. Az elváltozás kifejezést azért használtuk, hogy hangsúlyozzuk, hogy a diagnózis alapjául szolgáló morfológiai elváltozások bármelyike nem feltétlenül azonosítja a daganatos folyamatot. Bár a TBS-t citológiai jelentésre tervezték, a szövettani leletek jelentésére is használják. A TBS-t elsősorban Észak-Amerikában használják. A diszplázia/carcinoma in situ terminológia és a CIN különböző fokozatai, valamint a TBS közötti összefüggést a 2.1. táblázat tartalmazza. Ebben a kézikönyvben a CIN terminológiát használjuk a méhnyak laphám prekancerosus elváltozásainak különböző fokozatainak tárgyalásakor.
A TBS-t egy 2001-es, az amerikai Nemzeti Rákintézet által összehívott, több mint 20 országot képviselő 44 szakmai társaság által társfinanszírozott workshopon újraértékelték és felülvizsgálták ( Solomon et al., 2002). A 2001-es Bethesda-rendszer szerinti jelentési kategóriákat a 2.2. táblázat foglalja össze.