Bevezetés
A Cushing-kórt leggyakrabban mikroadenoma (1 cm-nél kisebb méretű) okozza, és az ebből eredő morbiditás és mortalitás ezért elsősorban az emelkedett adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekrécióhoz és az ebből eredő kortizol túlszekrécióhoz kapcsolódik. A választandó kezelés az agyalapi mirigy műtét, amely tapasztalt sebészek kezében az esetek 65-90%-ában remissziót ér el.1 Hosszú távú kiújulás azonban az esetek akár 25%-ában is előfordulhat.2
Ha a műtét nem sikerül vagy kiújul, az ismételt műtét mellett a második lehetőség a sugárkezelés. Bár ennek a kezelésnek nincs azonnali hatása, a következő három-öt évben az esetek 50-60%-ában normalizálódik a kortizolszint. Hátránya a hypopituitarizmus gyakori előfordulása, valamint a cerebrovascularis és neurokognitív elváltozások még nem egyértelműen megállapított kockázata, és a második agydaganat előidézésének lehetősége.1
A bilaterális mellékvesekéreg-eltávolítás is megfontolandó, mert ezzel a kortizol hiperszekréció azonnali kontrollja érhető el, de állandó pótló terápiát igényel, és Nelson-szindrómát idézhet elő.
A hypercortisolismus kontrollálására különböző körülmények között gyógyszeres kezelés szükséges:
- –
Műtét előtt a perioperatív szövődmények csökkentése érdekében.
- –
Ha a műtét ellenjavallt az életkor és/vagy jelentős komorbiditás miatt.
- –
Ha a műtét nem sikerül vagy kiújulás következik be.
- –
A hypercortisolismus szabályozására a sugárterápia hatására várva.
A rendelkezésre álló különböző gyógyszeres kezelések a hatásuk helye szerint három csoportba sorolhatók: a mellékvesére ható, a szteroidogenezist gátló gyógyszerek, az agyalapi mirigy daganatra közvetlenül ható gyógyszerek és a glükokortikoid-receptort blokkoló gyógyszerek.
Ez az áttekintés az e kezelési módokról legutóbb közölt adatokat emeli ki, különösen a közvetlenül a daganatra ható gyógyszerek esetében, és csak röviden tesz említést a hagyományosabb kezelésekről, amelyeket ebben a folyóiratban már áttekintettek.3
A mellékvese szintézisét gátló hatású gyógyszerek
A legnagyobb alkalmazási tapasztalatokat a kortizolszekréciót gátló gyógyszerekkel szerezték. Ezek igen hatékonynak bizonyultak a magas kortizolszint és annak klinikai manifesztációinak szabályozásában.
Ketokonazol
A ketokonazol egy gombaellenes gyógyszer, amely nagy dózisban csökkenti a mellékvese-szteroidok termelését több enzim, például a 11-β-hidroxiláz, a 17-hidroxiláz és a 18-hidroxiláz gátlásán keresztül. Több vizsgálat is kimutatta a ketokonazol értékét a Cushing-kór kezelésében.4-6 Napi kétszer vagy háromszor 200-400 mg-os dózisban a plazma- és vizelet szabad kortizolszintek gyors és tartós normalizálódása az esetek 70%-ában érhető el. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri panaszok, a viszketés és a májfunkció-változások. Az esetek 5-10%-ában átmeneti transzamináz-emelkedés jelentkezik, amely a gyógyszer abbahagyása vagy az adag csökkentése után, vagy akár a kezelés folytatása ellenére is megszűnik. A májkárosodás másik formája az úgynevezett tüneti májérintettség, amely 1:15 000 betegnél fordul elő. A ketokonazollal történő kezelés minden esetben májfunkció-ellenőrzést igényel. Egyéb, kevésbé gyakori mellékhatások közé tartozik a gynecomastia és a hypogonadizmus, amelyek a kezelés abbahagyásával vagy módosításával visszafordíthatók. A ketokonazolt a legtöbb Cushing-kórban szenvedő betegnél a választandó gyógyszeres kezelésnek kell tekinteni.3,7
Metyrapon
A metyrapon gátolja a 11-β-hidroxilázt, blokkolva a kortizolszintézis utolsó lépését. Gyors hatású, így napi három adagra elosztva 0,5-6g/24h dózisban szedve 2 óra alatt jelentős kortizolcsökkenés érhető el.8 A betegség kontrolljában a hatékonysága változó, rövid távon értékelve 75%, hosszú távú kezelés esetén 18% között mozog. A metyrapon mellékhatásai közé tartozik a szédülés, ödéma, hipokalémia és hányinger, de az emelkedett mellékvese-androgénszint okozta hirsutizmus és akne a legjelentősebb hatások. Ezért a hosszú távon csökkent hatékonyság és az, hogy a hirsutizmus ellenőrzésére más gyógyszereket kell alkalmazni, a metyrapont a hosszú távú kezelés szempontjából kevéssé értékes alternatívává teszi. Ezzel ellentétben rövid távú kezelésre hasznosnak bizonyult.3,6,8-10
LCI699
A metyraponhoz hasonlóan az LC1699 is a 11-β-hidroxiláz (CYP11B1), a kortizolszintézis utolsó lépését katalizáló enzim hatásos gátlója.
A közelmúltban egy 11, Cushing-kórban szenvedő, a felső referenciahatárt több mint 1,5-szer meghaladó vizelet szabad kortizolszintű beteggel végzett előzetes vizsgálat adatai jelentek meg.11 A kezelést napi kétszer 2 mg-mal kezdték, és az adagokat fokozatosan növelték napi kétszer 5, 10, 20 és 50 mg-ra a vizelet kortizolszintjének normalizálása érdekében. A kezelés időtartama 10 hét volt.
A vizsgálatot befejező kilenc beteg közül nyolc elérte a normális vizeletkortizolszintet, és átlagosan napi kétszer 5 és 10 mg közötti adagot igényelt. A gyógyszer általában jól tolerálható volt, a leggyakoribb mellékhatások a fáradtság (5 beteg), hányinger (4 beteg), fejfájás (3 beteg) és mérsékelt hypokalaemia (4 beteg) voltak.
Mitotán
Amitotán hatása nemcsak a P450c11 és P450scc enzimeket gátló adrenokortikolitikus hatás, hanem a mellékvesesejtek mitokondriális pusztulása és nekrózisa is. Ezért elsősorban mellékvese-karcinómában szenvedő betegeknél alkalmazzák. Cushing-kórban a kezdő adag 0,5 g lefekvéskor, hetente 0,5 g-mal növelve étkezés közben, amíg a végső adag el nem éri a 2 vagy 3 g/napot. A hatás kezdete lassú (3-5 hónap). A mitotán keringési szintjét ellenőrizni kell annak megállapítása érdekében, hogy a terápiás dózis elérése nem okoz-e toxicitást. A kezelés időtartama 6 és 9 hónap között mozog. Mivel a kortizolcsökkenés kezdetének időpontja nem jósolható meg, a kezelést 5 mg prednizonnal kell kombinálni. A glükokortikoid-kezelést a mitotán abbahagyása után még néhány hétig vagy hónapig folytatni kell. Bár a betegek 80%-a reagál a kezelésre, a gyógyszer abbahagyását követően akár 60%-ban is előfordul hosszú távú visszaesés. Emiatt, valamint a Nelson-szindróma kialakulásának lehetősége miatt a mitotánt Cushing-szindrómában a korábban vagy egyidejűleg hipofízis sugárterápiával kezelt betegeknél kell alkalmazni. A mellékhatások, főként a gasztrointesztinális és neurológiai hatások gyakoriak. Ez, valamint a szükséges komplex gyógyszeres kezelés komoly korlátokat szab a mitotán alkalmazásának.3,9,10
Etomidát
Az etomidát egy imidazol-származék, amelyet intravénás úton rövid hatású érzéstelenítőként használnak. Ez a 11-β-hidroxiláz hatásos gátlója, amelyet néhány súlyos esetben a plazma kortizolszintjének gyors csökkentésére használtak.3,10,12
Kombinációs kezelések
A ketokonazol és a metyrapon kombinált alkalmazása bevett gyakorlat, ha a plazma kortizolszintjének normalizálását egyik gyógyszerrel sem sikerült önmagában elérni. Másrészt a kombináció additív vagy szinergista hatása lehetővé teszi, hogy ugyanazt az eredményt alacsonyabb dózisokkal érjük el, így minimalizálva a lehetséges mellékhatásokat.
A mitotán, metyrapon és ketokonazol kombinációjának eredményeiről előrehaladott ACTH-függő Cushing-szindrómás betegeknél (négy Cushing-kóros és hét ektópiás) nemrégiben számoltak be.13 Jelentős klinikai javulás, a vizelet szabad kortizolszintjének gyors csökkenésével, már a kezelés megkezdését követő 24-48 órában megfigyelhető volt, és ez a hatás a követés során is fennmaradt. Hét betegnél a ketokonazolt és a metyrapont 3,5 hónap után abbahagyták, és a vizelet szabad kortizolszintjét továbbra is csak mitotánnal kontrollálták. Öt betegnél műtétet végeztek, akiknél posztoperatív remissziót értek el. A betegek közül négynél a mellékveseműködés a mitotán abbahagyása után helyreállt. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoztak a gasztrointesztinális hatások, a hipokalémia és a jelentős LDL-C- és GGT-növekedés. A májtoxicitás egy betegnél a ketokonazol abbahagyásához vezetett. Így amikor ACTH-függő Cushing-szindrómában a betegség súlyossága miatt azonnali etiológiai kezelés nem lehetséges, a mitotán, metyrapon és ketokonazol kombinált kezelése hatékony alternatívája lehet a kétoldali mellékvesekéreg-eltávolításnak.
Az ACTH-szekrécióra centrálisan ható gyógyszerek
A Cushing-kór gyógyszeres kezelésének kutatása az utóbbi években elsősorban az ACTH-szekrécióra közvetlenül ható gyógyszerek keresésére irányult.
Szomatosztatin-analógok. Pasireotid
Az ACTH-t szekretáló hipofízis adenomák szomatosztatin receptorokat expresszálnak, főként az 5. altípusú receptorokat, de az 1. és 2. altípusú receptorokat is.14,15 Az 5. altípus aktiválása gátolja az ACTH-szekréciót.
A jelenleg rendelkezésre álló szomatosztatin analógok, az octreotid és a lanreotid nagy affinitást mutatnak az sst2 altípushoz és marginális affinitást az 5. altípushoz. Ez magyarázza, legalábbis részben, hatékonyságuk hiányát a Cushing-kór kezelésében.
A pasireotid egy új vizsgált szomatosztatin analóg, amely multireceptoros hatással rendelkezik, és nagy affinitást mutat az sst1, 2 és 5 altípusok iránt. Az oktreotidhoz képest a pasireotid in vitro 40-, 30- és 5-szer nagyobb in vitro affinitással rendelkezik az sst5, 1 és 3 receptorokhoz, illetve kétszer nagyobb affinitással az sst2 receptorokhoz.16 Ezen affinitásbeli különbségek miatt a pasireotid várhatóan nagyobb gátló hatással lesz a hormonszekrécióra az oktreotidhoz képest olyan sejtekben, amelyek az sst2-től eltérő szomatosztatin receptor altípusokat expresszálnak.
In vitro preklinikai vizsgálatok szomatosztatin analógokkal
Patkány kortikotróf sejtek tenyészeteiben a natív szomatosztatinnal történő kezelés nem képes csökkenteni az ACTH szekréciót. Csökkent szekréció lép fel azonban, ha a tenyésztést glükokortikoidmentes közegben végzik. Úgy tűnik tehát, hogy a glükokortikoidok jelenléte csökkenti a szomatosztatin ACTH-szekrécióra gyakorolt gátló hatását a szomatosztatin-kötőhelyek downregulációján keresztül.17
Az ACTH-t szekretáló hipofízis adenomákon és egy egér kortikotróf tumor sejtvonalon (atT-20) végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pasireotid gátolja mind a bazális, mind a CRH-stimulált ACTH-kibocsátást, és hogy ezt a hatást nem befolyásolja a dexametazon előkezelés. Ezzel szemben az octreotid gátló hatása, amellett, hogy alacsonyabb volt, szinte teljesen blokkolta az előzetes dexametazon-kezelés.18 Mindezek arra utalnak, hogy az sst2-t a glükokortikoidok, beleértve az endogén hiperkortisolizmust is, downregulálhatják, és hogy az sst5 ellenállóbb a glükokortikoidok által indukált downregulációval szemben.
Ezért az sst5 agonisták nagyobb hatékonysága az ACTH-felszabadulásra a preferenciális sst2 agonistákhoz képest az sst2 expresszió glükokortikoidok által indukált csökkenésétől függhet. Ez arra is utal, hogy az ACTH-felszabadulás és így a kortizol sst5-ön keresztüli gátlása helyreállíthatja az sst2-expressziót, ami a pasireotid nagyobb hatását eredményezné.19
A humán ACTH-t szekretáló hipofízis adenomákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a pasireotid nemcsak a szekrécióra, hanem a proliferációra is hatással van, bár egyes adenomákban, például akromegáliában, ezek a hatások szétválaszthatók.20
Klinikai hatékonysági vizsgálatok
Az octreotiddal és lanreotiddal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy nem hatékonyak. Egyes vizsgálatok azonban azt találták, hogy az octreotid csökkentheti az ACTH-szekréciót Nelson-szindrómában. Ezt a glükokortikoidok által kiváltott sst2 downreguláció hiánya magyarázhatja.10
A pasireotiddal végzett 3. fázisú multicentrikus vizsgálat eredményeiről nemrég számoltak be.21 A vizsgálatba olyan Cushing-kóros betegeket válogattak be, akiknek a vizelet szabad kortizolszintje legalább 1,5-szerese volt a felső normális határértéknek, akik nem voltak műthetőek, az előző 10 évben nem részesültek sugárkezelésben, és akiknél nem volt chiasmatikus kompresszió miatti campimetriás elváltozás, tüneteket okozó cholelithiasis vagy 8%-nál magasabb glikozilált hemoglobinértékek. Összesen 162 beteget randomizáltak. Közülük 82 beteg kapott 600μg-ot, 80 pedig napi kétszer 900μg-ot szubkután úton. A 3. hónapban azok a betegek, akiknek a vizelet szabad kortizolszintje nem haladta meg a felső normális határérték kétszeresét, és nem lépte túl a bázisértéket, továbbra is ugyanazt az adagot kapták, míg az összes többi beteg dózisát naponta kétszer 300μg-mal növelték. Ezt a kezelést a 6. hónapig folytatták. A 6. hónaptól a 12. hónapig volt egy nyitott fázis, amelyben az adagot napi kétszer 1200μg-ra lehetett emelni, ha a vizelet szabad kortizolszintje a felső referenciahatár felett volt.
A vizelet szabad kortizolszintje a betegek körülbelül 20%-ánál normalizálódott (a 600μg-os csoportba rendelt 82 betegből 12, a 900μg-os csoportba rendelt 80 betegből 21). A normalizálódást leggyakrabban azoknál a betegeknél érték el, akiknek a bazális szintje nem haladta meg a felső normális határérték ötszörösét. A vizelet szabad kortizolszintjének átlagos csökkenése a 2. hónapban körülbelül 50%-os volt, és mindkét csoportban stabil maradt. Ezenkívül általános csökkenést értek el a szérum- és nyálkortizolszintekben és az ACTH-szintekben. A klinikai hatások közé tartozott a testsúly és a vérnyomás22 csökkenése, valamint az életminőségi tesztek javulása23.
Biztonságosság és tolerálhatóság
Ebben a vizsgálatban a gasztrointesztinális mellékhatások (hasmenés 58%, hányinger 52%, hasi fájdalom 24%) és az epekövesség (30%) aránya hasonló volt a más szomatosztatin-analógoknál tapasztaltakhoz.
A kortizolszekréció csökkenése ellenére azonban nagyobb gyakorisággal fordult elő vagy súlyosbodott a hiperglikémia. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban a pasireotid csökkentette az inzulin- és inkretin (GLP-1 és GIP) szekréciót, míg az inzulinérzékenységet nyilvánvalóan nem befolyásolta.24 Egy Cushing-kórban végzett 2. fázisú vizsgálatban a betegek 36%-ánál találtak hiperglikémiát. Az inzulinszekréció szuppresszióját mutatták ki, de nem volt jelentős hatása a glükagonszekrécióra.25
A fent említett 3. fázisú vizsgálatban a vércukorszint és a glikozilált hemoglobin szintje nem sokkal a kezelés megkezdése után emelkedett, és a vizsgálat hátralévő részében többé-kevésbé stabil maradt. Az átlagos alapszintű hemoglobin 5,8% volt, és 7,2%-ra, illetve 7,4%-ra emelkedett a 600, illetve 900μg-mal kezelt csoportokban. Azon betegek közül, akiknek a vizsgálat kezdete előtt nem volt cukorbetegségük, 48%-uknak a vizsgálat végén 6,5%-os vagy magasabb glikozilált hemoglobin értéke volt. A 129 beteg közül, akik a vizsgálat megkezdése előtt nem kaptak antidiabetikus kezelést, 53 betegnél (41%) a vizsgálat során legalább egy antidiabetikus gyógyszert kellett elkezdeni, és a vizsgálat megkezdése előtt antidiabetikus gyógyszert kapó 33 beteg közül 21-nél (64%) további kezelésre volt szükség. Ketoacidózis vagy hipersmoláris állapot formájában dekompenzáció nem fordult elő.
A vizsgálat nemrégiben közölt 24 hónapos kiterjesztése nem talált romlást vagy növekedést a hiperglikémiás betegek arányában.26
A vizsgálat érdekes megállapítása volt, hogy mind a kezelési válasz, mind a hiperglikémia néhány héttel a vizsgálat megkezdése után jelentkezett, és idővel stabil maradt. Következésképpen a hatásosság vagy a mellékhatások alapján a vizsgálat megkezdése után néhány héttel meg lehetett dönteni, hogy a vizsgálatot folytatni kell-e, vagy más gyógyszereket kell-e hozzáadni.
Dopamin-agonisták. Cabergolin
A dopamin egy katekolamin, amely különböző élettani tulajdonságokkal rendelkezik, különösen a neurotranszmisszió és a hormonszekréció szabályozásában. A dopaminreceptorok (DR-ek) a G-fehérje-kapcsolt membránreceptorok családjába tartoznak. A DR-oknak öt altípusa (D1-D5) létezik, amelyek D1-szerű (D1, D5) és D2-szerű (D2-D4) csoportokra oszlanak. A D1 receptorok stimuláló hatásúak, míg a D2 receptorok általában gátló hatásúak.27
A DR-ok számos szövetben eloszlanak. Nincsenek meggyőző adatok arra vonatkozóan, hogy az ACTH-szekréciót a dopaminreceptorok közvetlenül szabályozzák a normál humán kortikotróf sejtekben.28 Ismert azonban, hogy a patkányok köztes agyalapi lebenyét a hipotalamusz dopaminerg neuronjai gátló kontroll alatt tartják. Emberben az intermedier lebeny kezdetleges struktúra, de úgy tűnik, hogy bizonyos biológiai funkciókkal rendelkezik.29 Az innen származó kortikotróf adenomák nagyobb választ adhatnak a dopaminerg gyógyszerekre.28
DR2 receptorokat találtak az emberi kortikotróf hipofízis adenomák akár 80%-ában, és jelenlétük jó korrelációt mutat az ACTH-szekrécióval. Magas DR2-expresszióval rendelkező in vitro corticotroph adenomákban az ACTH-felszabadulás 43%-os, illetve 60%-os akut gátlási arányát tapasztalták bromokriptinnel, illetve kabergolinnal. Ezzel szemben a DR2-t nem expresszáló adenómák nem reagáltak a dopamin agonistákra.30
Klinikai hatékonysági vizsgálatok
A dopamin agonistákkal végzett korai vizsgálatokat Cushing-kórban bromokriptinnel végezték. A betegek közel 50%-ánál csökkent ACTH-szekréciót tapasztaltak, de csak egy kisebbségnél volt tartós válasz.10
A kabergolin várhatóan jobb eredményeket fog elérni, mivel jobban képes kötődni a D2-receptorokhoz és hosszabb a felezési ideje.
Egy rövid távú vizsgálat (három hónap) 20 Cushing-kóros betegnél, akiket heti 3 mg-os adaggal kezeltek, a vizelet szabad kortizolszintjének jelentős csökkenését mutatta a betegek 60%-ánál, akik közül 40%-nak sikerült normalizálódnia.30 E vizsgálat kiterjesztése31 azt mutatta, hogy a 24 hónapon keresztül heti 1 és 7 mg közötti dózisban adott kabergolin az esetek 40%-ában fenntartotta a kortizolszekréció ellenőrzését. A legtöbb betegnél a vérnyomás és a glükóztolerancia javulását is sikerült elérni.
Kisebb betegmintákkal további sorozatokról számoltak be. Ezek egyikében, amely 12 beteget foglalt magában, akiket hat hónapon át heti 2-3 mg-os adaggal kezeltek, három betegnél sikerült elérni a vizelet szabad kortizolszintjének normalizálódását.32 Egy másik sorozatban, amelyben nyolc betegnek heti 0,75-3 mg-os adagokat adtak 20-28 héten keresztül, a vizelet szabad kortizolszintje a betegek 38%-ánál normalizálódott, további 38%-nál pedig csökkent.27
Biztonság és tolerálhatóság
A kabergolin olyan gyógyszer, amelyet évek óta használnak más indikációkban, ezért bőséges információ áll rendelkezésre a tolerálhatóságáról. A legvitatottabb kérdés a szívbillentyűkre gyakorolt hosszú távú hatása, különösen, ha nagyobb dózisban alkalmazzák, mint például Parkinson-kórban. Az a tény, hogy a Cushing-kórban általában a prolaktinomában alkalmazottnál nagyobb dózisokra van szükség, némi bizonytalanságot kelt a lehetséges hosszú távú kardiális mellékhatásokkal kapcsolatban.10
A fent említett nagyobb sorozatban nem észleltek súlyos mellékhatásokat.31 Csak két esetben számoltak be súlyos aszténiával járó magas vérnyomásról, amely 12 és 18 hónap után a kezelés abbahagyását tette szükségessé. Átmeneti aszténiáról és instabilitásról is beszámoltak, amelyek nem igényelték a gyógyszer abbahagyását.
Kombinációk szomatosztatin-analógokkal és dopamin-agonistákkal
Az emberi kortikotróf adenomákban a DR- és sst-receptorok jelenléte miatt logikusnak tűnik a dopamin-agonistákkal és szomatosztatin-analógokkal, például kabergolinnal és pasireotiddal történő kombinált kezelés, és a jövőben esetleg olyan kiméra gyógyszerek, mint a dopasztatin (BIM-23A760) is alkalmazhatók.
Feelders et al.33 80 napos vizsgálatot végzett, amelyben a pasireotidot kezdetben monoterápiaként adták, majd 4, illetve 8 hét múlva szekvenciálisan cabergolint és alacsony dózisú ketokonazolt adtak hozzá, amint a vizelet kortizolszintjének normalizálódása bekövetkezett. Ezzel a megközelítéssel a betegek 90%-ánál normalizálódást értek el. A pasireotid-monoterápia 17 betegből 5 betegnél (29%) normalizálta a vizelet szabad kortizolszintjét. A cabergolin hozzáadása további négy betegnél (24%) eredményezett normalizálódást, és egy kivételével az összes többi betegnél átlagosan 48%-kal csökkent a vizeletkortizolszint. A ketokonazol hozzáadása további hat betegnél (35%) eredményezte a vizeletkortizol normalizálódását.
Egy másik vizsgálatban a ketokonazol hozzáadása a kabergolinhoz szintén növelte a vizeletkortizol normalizálódását elérő betegek arányát.32
Az additív vagy fokozó hatású gyógyszerek kombinációja tehát ésszerű megközelítésnek tűnik a nagyobb hatékonyság eléréséhez, valamint az adagolás és a mellékhatások csökkentésének lehetővé tételéhez.
Retinoinsav
A retinoinsavat különböző ráktípusok kezelésére használják. Antiproliferatív és ACTH-gátló hatását mind in vitro, mind kísérleti állatokban kimutatták. A retinsav Cushing-kórban való hatékonyságát klinikai vizsgálatokban kell megerősíteni.34
PPAR-γ receptor agonisták
A PPAR-γ nukleáris receptorok azonosítása ACTH-t szekretáló hipofízis tumorokban egerekben és emberekben egyaránt, valamint az a megfigyelés, hogy a rosiglitazonnal, egy PPAR-γ agonistával történő kezelés antiproliferatív hatással és az ACTH szekrécióra gyakorolt hatással volt ezekben a tumorokban, a glitazonok Cushing-kórban való alkalmazásának előnyeit sugallta.35
Egymásnak ellentmondó eredményeket nyújtó, kis betegszámú klinikai vizsgálatokról számoltak be. Két ilyen, rosiglitazonnal végzett vizsgálat Cushing-kórban a betegek egy részénél kortizol- és ACTH-csökkenést mutatott. Az egyik vizsgálatban 14 betegnél 8-16 mg/nap roziglitazon alkalmazásával 30-60 napos kezelés után hat betegnél sikerült kortizol- és ACTH-csökkenést és a vizelet szabad kortizoljának normalizálódását elérni, de a többi betegnél nem volt válasz.36 Egy másik vizsgálatban, ahol 10 betegnél 4 és 16 mg közötti dózisokat adtak 1 és 8 hónap közötti időtartamra, négy betegnél volt válasz, de csak egy betegnél sikerült normalizációt elérni.37 Ezzel szemben nem tapasztaltak javulást a kortizolban és az ACTH-ban egy rosiglitazon vizsgálatban, amelyben öt beteg 45 mg-ot kapott 30 napon keresztül.38
Glükokortikoid receptor antagonistákMifepriszton (RU-486)
A mifepriszton az egyetlen elérhető glükokortikoid receptor antagonista. Gyors javulást ér el a hiperkortisolizmus jeleiben és tüneteiben. A mifepriszton fő hátránya, hogy a negatív visszacsatolás csökkentésével növeli az ACTH-t és a kortizolt, ezért ezek a paraméterek nem alkalmasak a hatékonyságának értékelésére. Ezenkívül elősegíti a hypokalaemia kialakulását, mivel nem gátolja a mineralokortikoid-aktivitást.
A mifepriston Cushing-kórban történő alkalmazásáról más kezelések sikertelensége után néhány beszámoló született.39-41 Főleg akkor javallott, ha más kezelések hatékonyságának hiánya vagy intoleranciája áll fenn, különösen olyan betegeknél, akiknél a hypercortisolismustól másodlagosan pszichiátriai tünetek jelentkeznek.42
Egy multicentrikus amerikai vizsgálat eredményeiről számoltak be nemrégiben, amelyben mifeprisztont alkalmaztak 24 héten át más kezelési módok sikertelensége után 50 Cushing-szindrómás betegnél (43 ACTH-szekretáló hypophysis adenoma). A vizsgálatba 2-es típusú diabetes mellitusban/glükózintoleranciában (29) vagy magas vérnyomásban (21) szenvedő betegeket vontak be. Javulást tapasztaltak az alapvércukorszint és a glikozilált hemoglobin szintjében (átlagosan 7,4-ről 6,3-ra csökkent). A magas vérnyomásos csoportban a diasztolés vérnyomás csökkenése a betegek 38%-ánál volt megfigyelhető. Jelentős általános testsúlycsökkenés volt tapasztalható, és a betegek 87%-ánál globális klinikai javulás következett be. A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, hányinger, fejfájás, hypokalaemia, ízületi fájdalom, hányás, ödéma és nőknél az endometrium megvastagodása voltak.43
Következtetés
A hypercortisolismus okozta magas morbiditás és mortalitás miatt hatékony gyógyszereknek kell rendelkezésre állniuk a betegség ellenőrzésére, ha a műtét nem gyógyító. A jelenleg rendelkezésre álló, a mellékvese-szteroidogenezisre ható gyógyszerek igen hasznosak, de a hatékonyság elvesztése vagy a mellékhatások gyakran problémát okoznak hosszú távú alkalmazásukkal kapcsolatban. A jelenleg tesztelés alatt álló új, centrális hatású gyógyszerek talán lehetővé teszik a jobb hosszú távú alkalmazást, de még mindig nem tűnnek ideálisnak. E daganatok biológiai és molekuláris jellemzőinek jobb megértése és az egyes daganatok jellemzése a jövőben szelektívebb gyógyszerek kifejlesztését tenné lehetővé.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségeik.