A fekete kohósz (Cimicifuga racemosa) a hormonpótló terápia nem ösztrogén alternatívája

A hormonpótló terápia (HRT) még mindig a menopauzális tünetek leghatékonyabb kezelése, amely a csontritkulás megelőzésében is segítséget nyújt. Gyors vagy súlyos mellékhatások azonban korlátozzák alkalmazását. Kimutatták például, hogy a HRT fokozza az emlőrák kialakulását, és a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálatban a konjugált ösztrogének és medroxi-progeszteron-acetát kombinációjának több mint 8 éven át történő alkalmazása a halálos kardiovaszkuláris események fokozott kockázatát eredményezte, ami a kezelés idő előtti befejezéséhez vezetett. Ilyen események valójában csak akkor fordulnak elő, ha a HRT-t későn kezdik a posztmenopauzában, míg a menopauza kezdetén azonnal elkezdve valójában védelmet nyújthat a kardiovaszkuláris betegségekkel szemben.

A nők a klimaxos panaszok, különösen a hőhullámok enyhítésére keresnek HRT-pótlékokat. Az ideális termékek nem lennének ösztrogén hatásúak a méhben és az emlőmirigyben, és fokoznák a véralvadást. A növényi szereket egyre inkább a hormonok alternatívájaként ismerik el, és az orvosok és a betegek hajlandóak használni őket. Klinikai bizonyítékok is vannak arra, hogy a kiválasztott növényi gyógyszerek pozitív hatást fejthetnek ki a menopauzára jellemző egyes állapotokban.

A távol-kelet-ázsiai nőknél, akik hagyományosan nagy mennyiségű szóját fogyasztanak, ritkábban alakul ki emlőrák, mint a kaukázusi nőknél: amikor azonban a japán nők az USA-ba vándorolnak és megváltoztatják táplálkozási szokásaikat, nőnemű gyermekeiknél a kaukázusi lakosságnál megfigyelhető gyakorisággal alakul ki emlőrák. Ez azt a meggyőződést keltette, hogy a szója – valószínűleg a benne lévő ösztrogén hatású izoflavonok miatt – megelőzheti az emlőrákot. Tény, hogy felnőtt patkányoknál a 7,12-dimetilbenz(a)antracén (DMBA) által kiváltott emlőrák több mint 50%-os csökkenését sikerült elérni az izoflavon geniszteinnel, de csak akkor, ha a szójaizoflavon peripubertális időszakban került beadásra. E tanulmányok szerzői azt sugallták, hogy a korai események kulcsfontosságúak a rák elleni védelem szempontjából, és ezt több más tanulmány is megerősítette, amelyek szintén megvilágították a mögöttes molekuláris mechanizmusokat . Ma már egyre több bizonyíték van arra, hogy ez az emberekre is vonatkozik: A legújabb vizsgálatok ugyanis kimutatták, hogy azoknál a japán lányoknál, akik a pubertás után vándoroltak az USA-ba, lényegesen kevesebb emlőrák alakult ki, mint azoknál, akik a pubertás előtt mentek az USA-ba, vagy kaukázusi társaiknál .

Az ösztrogén hatású izoflavonokat tartalmazó szója- vagy vörös lóhere készítményeket intenzíven vizsgálták, de a legtöbb kettős vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyet az ajánlott napi 50 mg izoflavon dózissal végeztek, ezek a termékek nem voltak jelentős hatással a klimaxos panaszokra és csontvédő hatást sem lehetett megfigyelni . Ebben a dózisban az izoflavonok nem gyakoroltak semmilyen hatást az emlőmirigyre és a méhre; másrészt a napi ajánlott dózis 3-4-szerese, amelyet a nők gyakran alkalmaznak a jobb hatás reményében, nemkívánatos ösztrogénhatást fejthet ki.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

A természetes gyógymódokkal történő nem hormonális kezelés lehet egy lehetőség, és a Cimicifuga racemosa (CR; szinonimája: Actaea racemosa) valószínűleg a legígéretesebb elérhető alternatíva. Klinikai hatékonyságát és biztonságosságát a klimaxos tünetekben számos vizsgálatban értékelték, többnyire pozitív eredményekkel. A CR-t hagyományosan az amerikai őslakos indiánok használták izom- és ízületi fájdalmak, neuralgiák, reumás ízületi gyulladás, menstruációs görcsök és általánosabb nőgyógyászati panaszok esetén. A CR az Egyesült Államokból származik, és ma már szisztematikusan termesztik Európában. A CR-kivonatokat 1956 óta forgalmazzák Németországban, és az e növényi gyógyszerrel kapcsolatos tudományos ismereteket számos monográfiában foglalták össze, többek között és kiemelkedő módon az ESCOP monográfiában , ami az EMA Növényi Gyógyszerkészítmények Bizottsága által a Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma közösségi gyógynövénymonográfia közzétételéhez vezetett. Az étrend-kiegészítők piacán kapható, ázsiai Cimicifuga fajokat tartalmazó készítmények, amelyeket soha nem vizsgáltak klinikailag, és amelyek egészen más vegyületeket tartalmazhatnak, nem tartoznak a közösségi monográfia hatálya alá, és nem tekinthetők a CR-kivonatokhoz hasonlónak.

A Cimicifuga racemosa nem rendelkezik ösztrogén aktivitással és nem kötődik az ösztrogén receptorokhoz (ER)

Majdnem harminc évvel ezelőtt leírták, hogy a CR izopropanolos kivonata tartalmazza az ösztrogén izoflavon formononetint, de a különböző CR kivonatokon végzett későbbi vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megállapítást. A főként a BNO 1055* vizes/etanolos CR-kivonattal végzett kísérletekben gyűjtött in silico, in vitro és in vivo állati és klinikai bizonyítékok azt jelzik, hogy az összes eddig vizsgált CR-kivonat nem tartalmaz ösztrogénvegyületeket.

Az ösztrogénvegyületeknek az ösztrogénreceptorokhoz (ER) kell kötődniük. Mind az ERα-t, mind az ERß-t klónozták és in vitro kötődési vizsgálatokban használták a BNO 1055 CR kivonattal . A kivonatban található egyetlen vegyület sem kötődött a rekombináns ERα-hoz vagy ERß-hez (1a, b ábra).

Az ösztrogénvegyületek serkentik az ösztrogénre fogékony humán emlőráksejtek proliferációját. Az MCF-7 karcinóma sejtvonalban, a legszélesebb körben használt ösztrogénreceptív tulajdonságokkal rendelkező sejtvonalban a proliferációt inkább gátolja, mint serkenti a CR izopropanolos kivonata vagy a BNO 1055 CR kivonata (2. ábra). Az emlőmirigy-szövet és az MCF-7 sejtek aromatázokat expresszálnak, amelyek az androgének ösztrogénné történő aromatizálásával növelhetik az ösztrogének elérhetőségét az emlőmirigyekben. Ezt az átalakulást gátolta az etanolos CR-kivonat az MCF-7 sejtekben , ami a kivonat bizonyos emlőrákvédő hatására utal.

A CR által az emlőmirigyben és a méhben kifejtett hatásokat ovariektomizált (ovx) patkányokon, az OECD által a feltételezett ösztrogénhatások vizsgálatára ajánlott modellben vizsgálták . Az állatokat orálisan kezelték a BNO 1055 CR kivonattal 3 hónapon keresztül. A kontroll állatok látszat- vagy ösztrogénkezelést kaptak. A kivonat nem befolyásolta az ovx patkányok lobuloalveoláris és ductus apparátusát, míg az ösztradiol (E2) tartalmú táplálék a lobulusok és a ductus masszív stimulációját eredményezte (3a-f ábra) . A DMBA-val kezelt Sprague-Dawley patkányoknál tipikus emlődaganatos struktúrák alakultak ki, amelyeket az izopropanolos CR-kivonat orális adagolása gátolt .

Egy nagy, 6 hónapos, korai posztmenopauzás nőkön végzett klinikai vizsgálatban a BNO 1055 nem befolyásolta a mammográfiával meghatározott emlőmirigy-sűrűséget vagy az endometrium vastagságát . A mammográfián és finom tűs aspirációs biopszián átesett 65 nőn tesztelt izopropanolos CR-kivonat nem növelte a mammográfiás emlősűrűséget vagy a sejtproliferációt . Egy prospektív, megfigyeléses vizsgálatban, amelyet 50 Tamoxifen kezelés alatt álló emlőrákos betegnél végeztek, a 6 hónapig alkalmazott izopropanolos CR-kivonat jelentősen csökkentette a menopauza értékelő skálával (MRS) mért pszicho-vegetatív tüneteket . Egy nemrégiben közzétett, 949 emlőrákos beteg bevonásával végzett esetkontrollvizsgálat kimutatta, hogy több black cohosh-készítmény alkalmazása jelentős emlőrákvédő hatással járt . Végül a CR kivonatokból származó 2,5%-os triterpének bevitelének hatásait összehasonlították egy nyomokban triterpéneket tartalmazó kivonattal, és nem észleltek specifikus ösztrogénhatást az emlőre .

Az eddig összegyűjtött bizonyítékok tehát inkább védő, mint káros hatást sugallnak az emlőmirigyre.

Az ovx patkányok méhsúlya ösztrogén stimulus hatására nő . Az ezt az állatmodellt alkalmazó vizsgálatokban több CR-kivonat nem okozott méhsúlynövekedést . A méh szövettana és az ösztrogén által szabályozott gének expressziója a méhben érintetlen maradt, míg az E2-kezelés tipikus ösztrogénhatást fejtett ki (4a., b. ábra) .

Egy placebo-kontrollált, klinikai vizsgálatban a BNO 1055 CR kivonatnak nem volt hatása az endometriumra, szemben egy ösztrogénkészítménnyel, amely a hüvelyi ultrahanggal mért endometrium vastagságának növekedését stimulálta . A CR-rel valaha végzett leghosszabb klinikai biztonsági vizsgálatban ugyanazt a CR-készítményt egy éven keresztül tesztelték, és az endometrium biztonságosságát a szövetek szövettani értékelésével értékelték. Több mint 300 vizsgált betegnél nem észleltek endometrium-rendellenességet .

A CR hatékonysága klimaxos panaszokban

Ovariectomizált patkányoknál a hőhullámok ugyanolyan gyakran jelentkeznek, mint az LH-impulzusok. Kapur és munkatársai kimutatták, hogy az ovx patkányok bőrhőmérséklete rendszeres időközönként megemelkedik (5. ábra), és ezen impulzusok hatására az ovx patkányok átlagos bőrhőmérséklete szignifikánsan magasabb, mint az ép egyedeké. Nagyon valószínű, hogy a túlműködő impulzusgenerátor az ovx-patkányokban is hőhullámokat okoz, hasonlóan a posztmenopauzás nőkhöz. A vizes etanolos BNO 1055 CR kivonat és az izopropanolos CR kivonat hatását ovx patkányok hőhullámaira kimutatták. Az ovx patkányok bőrhőmérséklete magasabb volt, mint a BNO 1055 CR kivonattal kezelt állatoké (6. ábra). Ezért biztonsággal megállapítható, hogy a CR-kivonatok nem ösztrogén, hanem nem ösztrogén hatású, neurotranszmitter-szerű anyagok révén csökkentik a hőhullámokat ovx patkányokban.

Klinikai vizsgálatok

Számos klinikai vizsgálatok arról számoltak be, hogy a black cohosh kivonatok csökkentik a hőhullámokat. E vizsgálatok többsége azonban nyílt és nem kontrollált volt, vagy túl magas kivonatadagokat használtak. Számos jól végzett, kettős vak, placebóval kontrollált vizsgálat viszont bizonyította a CR rizómából készült kivonatok jótékony hatását a klimaxos panaszokra.

Tizennégy randomizált, placebóval vagy komparátorral kontrollált vizsgálatot azonosítottak, amelyek különböző klimaxos tüneteket vizsgáltak (1-3. táblázat). Az európai eredetű, kizárólag gyógyszertárakban forgalmazott készítményekkel végzett valamennyi vizsgálat pozitív eredményeket hozott, statisztikailag szignifikánsan javítva a klimaxos panaszokat . Három vizsgálat kivételével mindegyikben 40 mg szárított növényi rizómából készült izopropanolos vagy vizes/etanolos kivonatot használtak (ez 4-8 mg száraz kivonatnak megfelelő mennyiség). Másrészt négy (három amerikai és egy ausztrál) vizsgálat, amelyekben sokkal nagyobb dózisú kivonatot használtak (akár 160 mg száraz kivonatot, ami 1600-3200 mg szárított CR rizómának felel meg), negatív eredményeket hozott. E vizsgálatok eredményei a néhány farmakológiai hatóanyagra, különösen a D2-receptor-antagonistákra jellemző fordított U alakú dózis-hatás görbe (IUSDEC) farmakodinamikai tulajdonságainak fényében értelmezhetők.

Mellett , a piacon számos, különböző minőségi előírásokkal rendelkező, változatos termék van jelen, és egy rossz minőségű termék használata nagymértékben befolyásolhatja a klinikai vizsgálat eredményét. Az amerikai piacon kapható 11 kereskedelmi forgalomban lévő CR-készítmény analitikai profilját például nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával elemezték: több mint egyharmaduknál a hamis márkajelzés és hamisítás jeleit mutatták, és nagy valószínűséggel más, be nem jelentett fajokat is tartalmaztak, mint a C. racemosa .

Az 1. táblázat három olyan tanulmányt tartalmaz, amelyek tovább hangsúlyozzák a CR-kivonatok hatékonyságát. Egy nem kontrollált vizsgálatban emlőrákos betegeken , a klimaxos panaszokat sikeresen enyhítette egy CR-kivonat. A másik 2 vizsgálatot Oroszországban végezték. Az egyikben 126 oophorektomizált, erős klimaxos panaszokban szenvedő nőt kezeltek a BNO 1055 CR kivonattal, míg 120-at hagyományos szisztémás tüneti terápiában (vízhajtók, nyugtatók) részesítettek. Lényegesen nagyobb jótékony hatást tapasztaltak a CR-csoportban, mint a kontrollcsoportban.

A második vizsgálatban, amely túlsúlyos és elhízott betegeket vizsgált, hasonló eredményeket kaptak, és további jótékony hatásokról számoltak be számos metabolikus paraméterre, beleértve az éhgyomri glükózt és az inzulinrezisztenciát.

CR hatása a hőhullámokra

Az eddig vizsgált reproduktív állapotú emlősök mindegyikében a rendszeresen jelentkező gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) impulzusok normális pulzáló luteinizáló hormon (LH) felszabadulásra serkentik az agyalapi mirigyet; ez egy normálisan működő hipotalamikus GnRH impulzusgenerátor jelenlétében történik. Ösztrogének hiányában, azaz posztmenopauzális nőkben vagy ovx patkányokban a GnRH impulzusgenerátor túlműködik. Ez magas szérum LH-impulzusokat és ezáltal lényegesen magasabb szérum gonadotropinszinteket eredményez a normál vagy ösztrogénnel kezelt egyéneknél tapasztaltakhoz képest. A perimenopauzában sok nőnél jelentkeznek klimaxos panaszok, amelyek közül a hőhullámok a legkellemetlenebbek. A hőhullámok előfordulása jelentősen korrelál a vérben lévő LH-impulzusokkal , amelyek a hipotalamikus GnRH-neuronok fázisos és szinkronos túlműködésének eredményei. Ez pulzáló GnRH-felszabadulást okoz a portális erekbe, amelyek a hipotalamuszt az elülső agyalapi mirigyhez kötik. A GnRH impulzusgenerátor túlműködése a neurotranszmitterek diszregulált felszabadulásának köszönhető. A pulzáló LH-kibocsátás kialakulásában döntő jelentőségű a hipotalamuszban a szerotonin, a γ-amino-vajsav (GABA) és a katekolaminok (dopamin, noradrenalin) ösztrogén által szabályozott, összehangolt felszabadulása. A patkányok ovariectomiája a posztmenopauzában lévő nőknél is megfigyelhető tipikus pulzáló LH-kibocsátást eredményezi (7a, b ábra), míg az ösztradiol gátolja azt .

A közelmúltban megvizsgáltuk, hogy a BNO 1055 CR kivonat tartalmaz-e olyan anyagokat, amelyek a hőhullámok kialakulásában ismert neurotranszmitterek receptorait kötik (Wuttke és Seidlová-Wuttke, nem publikált). Bizonyítani tudtuk, hogy a BNO 1055 olyan anyagokat tartalmaz, amelyek kötődnek a patkányok agyából izolált dopamin, noradrenalin és szerotonin (5-hidroxi-triptamin: 5-HT) receptorokhoz (8a-c. ábra). A szerotoninerg anyag valószínűleg 5-metil-szerotonin, amelynek jelenlétét már kimutatták egy CR-kivonatban . A dopaminerg, noradrenerg és szerotoninerg anyagok mellett a vizes/etanolos BNO 1055 CR kivonat GABAerg vegyületeket is tartalmaz. Klinikailag a GABAerg gyógyszerek, mint a gabapentin és a szerotoninerg vegyületek, mint az 5-HT visszavétel gátló fluoxetin csökkenthetik a hőhullámokat . A BNO 1055-ből izolált számos triterpénről kimutatták, hogy kötődik a GABA-receptorokhoz , ezért a CR-kivonatokban jelen lévő neurotranszmitter-szerű tulajdonságokkal rendelkező anyagok legalább részben felelősek lehetnek a CR-kivonatok hatékonyságáért a klimaxos panaszok megelőzésében. Ösztrogének hiányában vagy olyan körülmények között, amikor az ösztrogénreceptorok blokkolva vannak, mint a tamoxifen terápia alatt, úgy tűnik, hogy ezeknek a gerjesztő és gátló neurotranszmittereknek a felszabadulása eltúlzott, és ezek átterjednek a hő- és kardioregulációs hipotalamikus neuronokra, ami hőhullámokat és tachikardiás rohamokat eredményez sok klimaxos nőnél (ábra). 9a, b).

Egy 6 hónapos klinikai vizsgálatban 120 klimaxos betegnél összehasonlították a szerotonin visszavétel gátló fluoxetint egy vizes/etanolos CR-kivonattal (120 beteg, 6 hónap) a CR-kivonat a Kupperman Menopauza Indexszel mért klimaxos panaszok 85%-át csökkentette, szemben a fluoxetin csoport 62%-ával; a fluoxetin viszont – a várakozásoknak megfelelően – hatékonyabb volt a depresszió csökkentésében.

A szerotonin-visszavétel gátlása a neuronokban növeli ennek a neurotranszmitternek a hozzáférhetőségét a szinaptikus hasadékokban. A kevert szerotonin és noradrenalin (NE) visszavétel gátlók, amelyek növelik az 5-HT és NE elérhetőségét, valamint a klonidin, az α2 NE-receptor agonistája hatásosnak bizonyult a klimaxos panaszok csökkentésében : ennek megfelelően a CR-ból származó 5-metil-szerotonin szerotonin analóg valószínűleg részt vesz a klimaxos panaszok csökkentésében, még ha a napi ajánlott CR-adagban lévő 5-metil-szerotonin mennyisége önmagában nem is elegendő a hőhullámok csökkentéséhez. A CR-kivonatok hatékonysága a klimaxos panaszok csökkentésében valószínűleg az összes neurotranszmitter-mimetikus vegyület, például a szerkezetileg azonosított szerotoninerg és GABAerg anyagok, valamint a dopamin- és noradrenalin-receptorokhoz kötődő, még nem azonosított vegyületek szinergista hatásának eredménye.

A CR-kivonatok gyakori nemkívánatos eseményei

A CR-készítmények 2 vezető márkájával végzett terápia során fellépő gyakori nemkívánatos eseményeket több placebokontrollált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyeket a 4. és 5. táblázat tartalmaz (Osmers et al. ). Az összes nemkívánatos eseményt, függetlenül az ok-okozati összefüggés megítélésétől, előfordulási gyakoriságuk szerint soroltuk fel a 3 vizsgálatra vonatkozóan.

A Cimicifuga racemosa készítmények esetében – a lipometabolizmusra gyakorolt lehetséges hatás kivételével, amelyet mindeddig nem lehetett véglegesen kizárni – nem azonosítottak gyakori mellékhatásokat.

Néhány évvel ezelőtt esetjelentések jelentek meg, amelyek a CR készítmények lehetséges hepatotoxikus hatásaira utaltak. Emiatt az USA Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága szakértői testületet hívott össze (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland), amelyre 2004. november 22-én került sor). A jelentett esetek részletes megvitatása alapján a szakértői testület arra a következtetésre jutott, hogy a CR-kivonat valószínűleg nem hepatotoxikus. E szakértői vélemény közzétételét követően a fekete nadálytő májtoxicitásáról szóló 30 jelentés kiértékelése arra a következtetésre jutott, hogy a májkárosodás egyetlen esetben sem volt valószínűleg vagy biztosan a vádolt készítmények következménye. Mindazonáltal a táplálékkiegészítő információs szakértői bizottság ezen adatok alapján úgy határozott, hogy a fekete nadálytő készítményeket úgy kell címkézni, hogy az tartalmazzon egy figyelmeztető nyilatkozatot . Számos felülvizsgálat azonban alátámasztotta a Cimicifuga racemosa készítmények biztonságosságát . Egy nemrégiben készült metaanalízis 5 randomizált, kettős vak és kontrollált vizsgálatot értékelt, amelyek mindegyikében nem számoltak be a májfunkcióra gyakorolt káros hatásokról .

.