A konszenzusos molekuláris alcsoportok (CMS) osztályozása prognosztikus az áttétes vastagbélrák (mCRC) esetében. A FIRE-3 vizsgálatban a FOLFIRI plusz cetuximab által kiváltott hosszabb teljes túlélés (OS) a FOLFIRI plusz bevacizumabhoz képest úgy tűnik, hogy a CMS3 és CMS4 által vezérelt. A CMS-osztályozás mélyebb betekintést nyújt a CRC biológiájába, de jelenleg nincs közvetlen hatása a klinikai döntéshozatalra, állapította meg Prof. Sebastian Stintzing, a berlini Charité Universitaetsmedizin Berlin és munkatársai az Annals of Oncology című szaklapban 2019. november 14-én közzétett adatok retrospektív, feltáró elemzése alapján.
- A génexpressziós elemzésen alapuló CMS-ek Guinney és munkatársai1 publikálása óta egyre nagyobb figyelmet kapnak. A 6 különböző kohorszból származó génexpressziós adatok felhasználásával a CRC 4 különböző típusát határozták meg:
- Az immungének upregulációja által meghatározott CMS1 nagymértékben társul a mikroszatellita-instabilitással (MSI-h).
- A CMS2 a karcinogenezis kanonikus útját tükrözi, amelyet az adenoma-karcinóma szekvencia határoz meg. A genetikailag kromoszómailag instabil tumorok az APC, a p53 és a RAS mutációival társulnak. Összességében a CMS2 egy túlaktivált epiteliális növekedési faktor (EGF) útvonalat képvisel az EGFR és az EGFR-ligandok, az amphiregulin és az epiregulin magasabb expressziójával, valamint a HER2 overexpressziójával.
- A CMS3-t a metabolikus diszreguláció határozza meg, a glutaminolízis és a lipidogenezis magasabb aktivitásával.
- A CMS4-et az aktivált TGF-ß útvonal és az epiteliális-mesenchymális átmenet határozza meg, ami általánosságban kemoterrorezisztensebbé teszi.
A tanulmányozócsoport kifejtette, hogy korábban az adatokat leginkább a II. és III. stádiumú mintákból nyerték, amelyek a 4 CMS alcsoport erős prognosztikai hatását mutatták mind a betegségmentes túlélés, mind az OS tekintetében. A CMS prognosztikai jelentősége a IV. stádiumú betegségben bizonytalan maradt, csakúgy, mint az EGFR-antitestek vagy a VEGF-A antitestek használatának lehetséges prediktív hatása.
A FIRE-3 vizsgálat adatainak retrospektív, feltáró elemzésének céljai a következők voltak:
i) Validálható-e a CMS besorolás prognosztikai értéke mCRC-ben?
ii) Van-e prediktív értéke a CMS besorolásnak akár a bevacizumab, akár a cetuximab alkalmazása szempontjából az mCRC kezelésében?
iii) A RAS mutáns tumorok eltérő CMS-eloszlási mintázatot mutatnak a RAS vad típusú tumorokhoz képest?
iv) Vannak-e különbségek a jobb és bal oldali tumorok között a CMS osztályozásra vonatkozó adatok tekintetében?
A FIRE-3 összehasonlította a FOLFIRI-vel és cetuximabbal vagy bevacizumabbal végzett első vonalbeli kezelést 592 KRAS exon 2 vad típusú mCRC-s betegnél. A kezelési szándékkal kezelt populációból (n = 592) rendelkezésre álló 514 mintából 438 esetében lehetett meghatározni a CMS besorolást. A fennmaradó 438 minta gyakorisága a következő volt:
A 315 RAS vad típusú tumor esetében a gyakoriságok a következők voltak: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%): CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). A CMS eloszlása a jobb- versus (vs.) baloldali primer tumorokban a következő volt:
A kezeléstől függetlenül a CMS erős prognosztikai tényező volt a teljes válaszarány (ORR) (p = 0,051), a progressziómentes túlélés (PFS, p < 0,001) és az OS (p < 0,001) tekintetében. A RAS vad típusú populáción belül a CMS4-ben megfigyelt OS szignifikánsan előnyben részesítette a FOLFIRI cetuximabot a FOLFIRI bevacizumabbal szemben. A CMS3-ban az OS a cetuximab kar javára mutatott tendenciát, míg a CMS1 és CMS2 esetében az OS hasonló volt, függetlenül a célzott terápiától.
A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a FIRE-3 vizsgálaton belül a CMS osztályozás jelentős prognosztikai értéket igazolt. A CMS4-ben is előrejelző volt a kimenetelre nézve, a RAS vad típusú daganatokban a FOLFIRI plusz cetuximabot előnyben részesítve. Bár a CMS2-ben a FOLFIRI plusz cetuximab esetében szignifikánsan magasabb ORR-t tapasztaltak, ez nem jelentett különbséget a PFS vagy OS tekintetében a bevacizumab karhoz képest. Klinikai szempontból azonban úgy tűnik, hogy a CMS nem jelent nagyobb értéket az anti-EGFR vagy anti-VEGF hatóanyagokkal optimálisan kezelt betegek kiválasztása szempontjából. Összességében a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a CMS besorolásnak jelenleg nincs hatása a klinikai döntéshozatalra.
A klinikai vizsgálat finanszírozását a Merck KGaA, Darmstadt, Németország és a Pfizer GmbH, Németország biztosította. Az Xcel® Array-t használó transzkriptom-alapú génexpressziós microarray finanszírozása az ALMAC Ltd-től (Belfast, Egyesült Királyság) származott. A FoundationOne®-alapú szekvenálási elemzés (MSI) finanszírozását a Roche Pharma AG, Grenzach, Németország biztosította.
Citation
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.