ARTICLES
Retrocollis, anterocollis vagy fejremegés előre jelezheti a dystonikus mozgások terjedését primer cervikális dystoniában
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
BACKGROUND AND PURPOSE: Kevés tanulmány tett kísérletet a nyaki dystonia (CD) klinikai előrejelzőinek kidolgozására, amelyek célja a dystonikus mozgás progressziója.
MÓDSZER: Retrospektív módon 73 olyan primer CD-ben szenvedő beteget értékeltünk, akiket A-típusú botulinum toxinnal (BTX-A) kezeltünk. A betegeket két csoportba soroltuk a dystonia terjedése szerint a követés során: terjedő és nem terjedő CD. Bináris logisztikus regressziós modellt végeztünk a nyaki dystonia terjedését függő változóként használva azzal a céllal, hogy megtaláljuk azokat a kovariánsokat, amelyek növelik a terjedés kockázatát.
eredmények: Logisztikus regressziós modellünk a következő kovariánsokat és a hozzájuk tartozó kockázati arányokat találta: a betegség ideje >18,5 hónap=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, fejtremor=1,6.
Összefoglalás: A betegség ideje >18,5 hónap, a retrocollis, az anterocollis és a fejtremor előre jelezheti a dystonikus mozgás terjedését a test más régióira CD-s betegeknél.
Kulcsszavak: cervicalis dystonia, progresszió, retrocollis, anterocollis, fejtremor.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Kevés tanulmány értékeli a dystonikus mozgások nyaki területen túli progressziójának klinikai prediktorait a primer nyaki dystoniában (CD) szenvedő betegeknél.
MÓDSZEREK: Visszamenőlegesen értékeltünk 73 olyan primer CD-s beteget, akiket A-típusú botulinum toxinnal (BTX-A) kezeltek. Ezeket a betegeket két csoportra osztották aszerint, hogy a CD a test más területeire is átterjedt-e vagy sem. Bináris logisztikus regressziós modellt alkalmaztunk, amelyben a dystonia progresszióját használtuk függő változóként azzal a céllal, hogy azonosítsuk azokat a társváltozókat, amelyek növelik a progresszió kockázatát.
Eredmények: A logisztikus regressziós modell a következő társváltozókat azonosította a progresszió előrejelzőjeként és a hozzájuk tartozó kockázati arányokat: a betegség hossza >18,5 hónap=2,4, retrokolízis=1,9, anterokolízis=1,8, kephalikus tremor=1,6.
Összefoglalás: A betegség ideje >18,5 hónap, a retrokolízis, az anterokolízis és a fejbéli tremor előre jelezheti a dystonikus mozgás más testtájakra való átterjedését primer CD-ben szenvedő betegeknél.
Kulcsszavak: nyaki dystonia, progresszió, retrocolis, anterocolis, cephalicus tremor.
A dystonia klinikai vizsgálatai összefüggést állapítottak meg a tünetek megjelenésekor betöltött életkor, a tünetek megjelenésekor érintett testrész és a betegség progressziója között1,2. A nyaki dystonia (CD) természetes lefolyása nem egyértelmű. A betegek többségének állapota az első öt évben romlik, majd a következő 5 évben stagnál, és ezután általában enyhe javulást mutat3. Ezért fontos aggodalomra ad okot a CD más testrészekre való átterjedése. Korábbi tanulmányok, amelyek a CD-s betegek klinikai és demográfiai jellemzőit értékelték, nem tudták kimutatni a CD progressziójának kockázatára vonatkozó kiszámítható változókat4-8.
A Tsui-skála pontszáma a legszélesebb körben használt eszköz, amelyet a Botulinum toxin-A típusú (BTX-A) kezelésben részesülő CD-s betegek követésére fejlesztettek ki. A skálával értékelt paraméterek a tartós mozgások amplitúdója és időtartama, a váll felemelése, a fájdalom és a fejremegés. A pontszám 0 és 259 között mozog. Sajnos ez az eszköz nem használható a CD természetes lefolyásának előrejelzésére.
Vizsgálatunk célja az volt, hogy megtaláljuk a CD más testrészekre való átterjedésének klinikai és epidemiológiai előrejelzőit.
MÓDSZER
Visszamenőlegesen elemeztük 184 CD-s beteg kartonját, akik 1990 és 2007 között intézményünk Mozgászavarok osztályán BTX-A-val végzett orvosi kezelésen estek át.
A CD-t elsődlegesnek definiáltuk, ha a kórtörténet, a klinikai és neurológiai vizsgálat vagy a laboratóriumi vizsgálat nem utalt a dystonia azonosítható okára; és másodlagosnak, ha a dystonia oka azonosítható volt, például anoxia, központi (agy- és gerincvelői) vagy perifériás trauma, perifériás neuropátia, fertőzés, anyagcserezavar, neuroleptikum korábbi alkalmazása, vagy ha más neurodegeneratív betegséghez, például atípusos parkinsonizmushoz vagy Huntington-kórhoz társult.
Elkülönítettünk 73 primer CD-ben szenvedő beteget, és áttekintettük kórlapjukat a különböző demográfiai és klinikai jellemzők szempontjából. A betegeket nemük, a betegség kezdetének kora, a CD családi előzményei és a Tsui-skála pontszámai alapján osztályoztuk az első orvosi értékeléskor. Áttekintettük a dystonikus mozgás részleteit az első orvosi értékeléskor: torticollis, anterocollis, retrocollis, laterocollis, fejtremor és fájdalom. Csak a pozitív antagonista gesztussal járó dystonikus fejtremort vettük figyelembe, és nem vettük figyelembe az átfedő esszenciális fejtremort.
A betegeket a dystonia követés alatti terjedése szerint két csoportba osztottuk: terjedő és nem terjedő CD. A CD-t terjedőnek tekintettük, ha a dystonikus mozgás a nyaki területen kívül más testrészre is kiterjedt. A progresszió mintázata a következő dystonikus altípusokat foglalta magában: blepharospasmus, Meige-szindróma, alsó vagy felső végtagi dystonia, hemidystonia, multifokális vagy generalizált dystonia.
A folyamatos változók statisztikai elemzését és az alcsoportok közötti összehasonlításokat Student t-próbával (vagy Mann-Whitney-teszttel, nem parametrikus adatok esetén) végeztük; a kategorikus változók esetében a csoportok közötti összehasonlításokat a Chi-négyzet teszttel végeztük. A p szignifikáns értékeket <0,05-nél állapítottuk meg. A statisztikai elemzéseket a Prism 3.0 szoftverrel végeztük. A parametrikus adatokat átlag ± standard eltérés (SD), a nem parametrikus adatokat pedig medián ± percentilis (25. és 75. percentilis) értékként tüntettük fel.
Bináris logisztikus regressziós modellt is végeztünk, amelyben függő változóként a nyaki dystonia terjedését használtuk, és a következő változók voltak a kovariánsok jelöltjei: családi anamnézis, a betegség kezdetének életkora <28 év, a betegség ideje >18,5 hónap, Tsui-pontszám >7,5, fejremegés, fájdalom, rotáció, laterocollis, retrocollis és anterocollis. A betegség ideje az első klinikai megjelenés és az osztályunkon történő első klinikai értékelés közötti időszakot jelenti. A betegség kezdeti életkorát <28 év jelölt változónak választottuk, mivel ez határozza meg a korán kezdődő dystoniát, és az ebbe a kategóriába tartozó betegeknél nagyobb a terjedés kockázata9,10 . A folyamatos változókat (a betegség ideje és a Tsui-pontszám) kategorikus változókká alakítottuk át (a betegség ideje >18,5 hónap és a Tsui-pontszám >7,5) a ROC (receiver operating characteristic) görbe módszerét alkalmazva saját adatainkra: a kategorizálás során a legmagasabb specificitású és szenzitivitású értéket használtuk minden változó esetében cut-off értékként. A kovariánsok kiválasztásához likelihood ratio-t használtunk p<0,2 szignifikanciaértékkel. A kovariátorként azonosított változókat (p<0,2) bináris logisztikus regressziós modellbe vontuk be. Ezeket a statisztikai elemzéseket az SPSS 13.0 for Windows szoftverrel végeztük.
A protokollt intézményünk etikai bizottsága benyújtotta és jóváhagyta.
Eredmények
25 betegnél (34,3%) a dystonia a nyaki régióból más testrégiókra is átterjedt. A betegség terjedésének előfordulása 24 (12-38, 25. és 75. percentilis) hónapos mediánt mutatott. A két csoport klinikai és demográfiai adatait az 1. táblázat tartalmazza.
A terjedő csoportban a betegek többsége anterocollisszal, retrocollisszal vagy laterocollisszal társuló rotációt mutatott. A nem terjedő csoportban laterocollisszal társuló rotáció vagy rotáció. A CD fenomenológiáját mindkét csoportban a 2. táblázat mutatja be.
A terjedő dystonia mintázata a következő volt: blepharospasmus 8 (32%); generalizált 7 (28%); oromandibularis 4 (16%); felső végtag 2 (8%); Meige-szindróma 1 (4%); hemidystonia 1 (4%); törzs 1 (4%); multifokális 1 (4%). Nem figyeltünk meg izolált terjedést az alsó végtagra. Az 1. ábra mutatja a talált terjedés mintázatát.
A logisztikus regressziós modellünkben kovariátorként választott változó: a betegség ideje >18,5 hónap, Tsui pontszám >7,5 az első klinikai értékeléskor, rotáció, retrocollis, anterocollis és fejtremor (3. táblázat). Ezeket a változókat kovariátorként vontuk be egy bináris logisztikus regressziós modellbe, amelyben a terjedés volt a függő változó. A 4. táblázat a terjedés prediktoraiként azonosított változókat és a hozzájuk tartozó kockázati arányokat és konfidenciaintervallumokat mutatja.
DISZKURZUS
A 73 primer CD-s beteg közül 34,3%-nál (n=25) a nyaki régiót meghaladó progresszió következett be, és logisztikus regressziós modellünk a terjedés prediktorait azonosította: a betegség ideje >18,5 hónap, retrocollis, anterocollis és fejtremor.
A korábbi beszámolókban a CD klinikai jellemzőit, mint a fejremegés, a fájdalom és a mozgás iránya (rotáció, laterocollis, anterocollis és/vagy retrocollis) a remisszió, de nem a progresszió előrejelzőjeként javasolták4,5 . Egyes jelentések szerint a fejremegés nélküli, fájdalom nélküli és a CD egyszerű formájával rendelkező betegeknél nagyobb volt a remisszió esélye5,11. Adataink arra utalnak, hogy betegcsoportunkban az anterocollis (kockázati arány=1,8), retrocollis (kockázati arány=1,9) vagy fejtremor (kockázati arány=1,6) jelenléte nagyobb esélyt jósol a terjedésre. Érdekes módon nincs szignifikáns különbség a fenti jellemzőkkel rendelkező betegek százalékos arányában a terjedő és a nem terjedő csoportok között az első orvosi vizsgálat során (1. táblázat). A Tsui-pontszám még magasabb a terjedő csoportban, ami arra utal, hogy ezek a betegek az első orvosi értékeléskor súlyos betegséget mutattak. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a magasabb Tsui-érték az első orvosi értékeléskor (Tsui-pontszám >7,5) nem prediktora a progressziónak, bár jó összefüggést mutat a terjedés kimenetelével (likelihood ratio=3,81, p= 0,02). A modellünket a jelölt változók különböző alcsoportjaira is kiszámítottuk, de csak a 4. táblázatban bemutatott változók voltak szignifikánsak. Nem vártuk, hogy a Tsui pontszám >7,5 nem jó prediktor. A Tsui-pontszám azonban különböző változóktól függ (rotáció, anterocollis, retrocollis, laterocollis, tartós mozgások időtartama, vállemelés és fejremegés), és nem prognosztikai pontszámnak, hanem a BTX-A9-cel történő kezelés nyomon követésének szántuk. Úgy véljük, hogy a Tsui-pontszám jelölt változónak számított, de nem vált megbízható prediktorrá, mert befolyásolja a betegség ideje és a modellünkben szereplő egyéb változók, mint az anterocollis, retrocollis és a fejtremor.
Tudott, hogy a korán kezdődő dystoniában szenvedő betegeknél (életkor<28 év) a tünetek hajlamosak jobban terjedni, mint a későn kezdődő dystoniában szenvedő betegeknél1,10. Betegeink késői kezdetű CD-t mutattak, és amikor összehasonlítottuk a csoportok közötti kezdeti életkort, megfigyeltük, hogy a terjedő csoportba tartozó betegek idősebbek voltak, mint a nem terjedő csoportba tartozók (45,7 ± 3,6 év vs. 37,1 ± 1,9 év, p=0,02). Logisztikus regressziós modellünkben a <28 éves kezdeti életkort jelölt változónak tekintettük, de gyenge összefüggést mutatott a progresszióval betegcsoportunkban (valószínűségi hányados=0,09, p=0,7).
Azt is megfigyeltük, hogy a >18,5 hónapos betegséggel rendelkező betegeknél magasabb a terjedés kockázata (kockázati hányados=2,4). Betegcsoportunkban azok, akiknél a betegség terjedt, 24 (12-38, 25. és 75. percentilis) hónap alatt mutatták be ezt az eseményt. Adataink összhangban vannak egy korábbi jelentéssel3 , amely arra a következtetésre jutott, hogy a legtöbb CD-s beteg állapota az első öt év során romlik. A CD spontán remisszióját is leírták4,11, de mi ezt egyetlen betegünknél sem tapasztaltuk. Ugyanakkor meg kell jegyeznünk, hogy a nem terjedő csoportba tartozó betegeink fiatalabbak, és hasonló követési idővel rendelkeznek, mint a terjedő csoportba tartozó betegek. Nem tudjuk, hogy ezek a betegek a hosszabb követés során szintén terjedni fognak-e, ha egyszer a terjedő csoport prediktorait mutatják: a betegség ideje >18 hónap, anterocollis, retrocollis és fejtremor.
A CD terjedésének mintázata betegcsoportunkban figyelemre méltó és némileg eltér a korábbi beszámolóktól, amelyek a koponyaszegmensre vagy a felső végtagra való terjedés preferenciáját mutatták6,7,12 . Valójában a betegek többsége a koponyaszegmensben terjedt, de nagy gyakorisággal találtunk generalizált terjedést (a betegek 28%-a). Sajnos nem vizsgáltuk őket DYT1-mutációra; ismert, hogy a DYT1-mutációt hordozó CD-s betegek hajlamosabbak a generalizált dystonia terjedésére1,13.
Vizsgálatunk bizonyos korlátokat mutatott, különösen retrospektív jellege miatt. Bár az adatok a vizsgálat időtartama alatt különböző orvosok részvételével készült kórlapokból nyert információkon alapultak, a végső diagnózis és a Tsui-skála pontszáma mindig legalább az egyik szerzővel (HBF, VB, SMAS, PMCA) egyidejűleg készült, és a diagnosztika és a követés során ugyanazt a standard protokollt alkalmaztuk. Olyan információ, amelyet nem tudtunk elemezni, az a BTX-A-val végzett kezelés hatása a terjedési mintázatra. Minden beteg BTX-A-t kapott (vagy Botox® vagy Dysport®), de különböző dózisban és injekciók számával.
Összefoglalva, retrospektív vizsgálatunk azt mutatta, hogy a betegség ideje >18,5 hónap, a retrocollis, az anterocollis és a fejtremor jó klinikai korrelátumok a CD-betegeknél a mozgás más testrégiókra való terjedésének előrejelzésére. Úgy gondoljuk, hogy további prospektív, hosszú követéses vizsgálatoknak kellene foglalkozniuk a CD nyaki régióra való terjedésének idejével és a BTX-A hatásával a terjedésre.
1. Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. A dystonia osztályozása és genetikája. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. A görcsös torticollis természetrajza és a műtét hatása. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. A görcsös torticollis klinikai lefolyása. Neurológia 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. A felnőttkori idiopátiás torticollis természetes lefolyása. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6. Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. A tünetek terjedésének relatív kockázata a fokális kezdetű primer dystonia körében. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. A primer dystonia terjedése a kezdetben érintett régióval összefüggésben. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Nyaki dystonia: klinikai és terápiás jellemzők 85 betegnél. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9. Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. A fiatalon kezdődő primer cervikális dystonia entitása. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontán remissziók görcsös torticollisban. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopátiás dystonia: 76 brazil beteg klinikai profilja. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopátiás nyaki dystonia: klinikai jellemzők. Mov Disord 1991;6:119-126.