Abstract
A csont tápláló mikrokörnyezetet biztosít számos sejttípus számára, amelyek koordinálják a csontváz fontos élettani funkcióit, például az energiaanyagcserét, az ásványi anyag homeosztázist, az oszteogenezist és a vérképződést. Az endotélsejtek a vérerek bonyolult hálózatát alkotják, amely megszervezi és fenntartja a csont különböző mikrokörnyezeteit. A csont érrendszerének heterogenitásának közelmúltbeli azonosítása alátámasztja, hogy a csontvelői kompartmenten belül több érrendszeri fülke létezik. Az adott mikrokörnyezetet meghatározó sejtek és tényezők egyedi kombinációja szabályzó jeleket szolgáltat egy adott funkció közvetítése érdekében. Ez az áttekintés a csontban lévő vaszkuláris fülkékkel kapcsolatos legújabb fejleményeket tárgyalja, amelyek kritikus szerepet játszanak a multipotens hematopoetikus és mesenchymális őssejtek viselkedésének szabályozásában a fejlődés és a homeosztázis során.
1. Bevezetés
A vaszkuláris biológia közelmúltbeli fejlődése növelte az erek és azok jellemzőinek megértését és megismerését különböző fiziológiás és patológiás állapotok során. A véredények nemcsak közlekedési csatornarendszerként működnek, hanem fontos szerepet játszanak a szervfejlődésben, a szöveti morfogenezisben, a gyulladásban, a gátképződésben és a sebgyógyulásban is . Ezen túlmenően az erek aktív részvétele számos betegség patogenezisében azt sugallja, hogy alapvetően szükséges megérteni ezeket a sokoldalú transzporthálózatokat a szervezetben . Az erek a csontrendszer szerves részét képezik, és számos szerepet játszanak a csontok homeosztázisának fenntartásában. Az erek fontosságát a csontokban kezdetben a sebészek ismerték fel a csonttörések helyreállítása és gyógyulása során . A csont érrendszerének a csontváz fejlődése és a törések helyreállítása során játszott alapvető szerepe intenzív kutatási terület volt. Továbbá, a csont pleiotróp funkcióiban, például az egész test anyagcseréjének , az agyi funkcióknak és az ásványi anyag homeosztázisnak a szabályozásában való sejtspecifikus hozzájárulását még meg kell érteni.
A csontban lévő erek a jelentések szerint tápláló mikrokörnyezetet biztosítanak a vérképző őssejtek (HSC-k) és a mesenchymális őssejtek (MSC-k) számára. A csontban lévő különböző mikrokörnyezeteket még jól jellemezni kell, hogy megértsük funkciójukat a fejlődés, a növekedés és a betegség során. A csontok képalkotásában a közelmúltban elért technikai fejlődés jelentősen javította a csontvázi erekről szerzett alapvető ismereteinket. Ez az áttekintés célja, hogy áttekintést adjon a csont érrendszerének és mikrokörnyezetének legújabb fejleményeiről és kortárs megértéséről.
2. A vérerek szerkezete és jellemzése a csontrendszerben
2.1. A csontvázrendszer vérereinek szerkezete és jellemzése
. A csontváz vérkeringése
A csontnak kiterjedt érhálózata van (1. ábra), amely a nyugalmi szívteljesítmény közel 10-15%-át fogyasztja . Az erek térbeli elrendezése lehetővé teszi az oxigén és a tápanyagok hatékony és optimális eljuttatását a csontvelőtéren belüli különböző helyekre. A csonttípustól függetlenül a csontok fő vérellátása a kérgi régióba belépő artériákból származik, amelyek összekapcsolódnak a medulláris szinuszoidokkal, hogy végül a vénákon keresztül távozzanak a csontból . A csontváz alakja és típusa azonban esetleg befolyásolhatja az artériák és vénák között meglévő kapillárishálózat elrendeződését. A tipikus hosszú csontokat, mint például a combcsont és a sípcsont, több artéria és arteriola látja el, amelyeket a vérellátás régiója alapján osztályoznak. A tápláló artériának is nevezett központi artéria egy foramenon keresztül lép be a csontba, és számos kisebb artériára és arteriolára ágazik szét, hogy a felnőtt csont maximális régióit ellássa. Nagy vérnyomást tart fenn, hogy elérje a távoli helyeket, és általában a metafízisben és az endoszteumban lévő kapillárisokban végződik. Van egy központi nagy véna, amely a különböző régiókban lévő kapillárisokból kapja a vért, és elvezeti az oxigénmentes vért és a tápanyaghulladékot a csontból . A csonthártya artériák a csont külső felszínét látják el, és a Volkmann-artériákon keresztül kapcsolódnak a kérgi régióban található Havers-artériákhoz. A Havers-artériák a hosszú csont hossztengelyével párhuzamosan futnak a kéregben, míg a rövidebb Volkmann-artériák a hosszú csont tengelyére merőlegesen . A Havers-féle artériák végül metafizikus kapillárisokban futnak össze, hogy a vért a medulláris régióba szállítsák. Ezzel szemben az epifízis artériák vérellátásának nincs útja a hosszú csontok medulláris régiójába, így az epifízis régiójában külön vérkeringés marad fenn. Az epifízisartériák a hosszú csontok végei közelében lévő periartikuláris érhálózat sűrű hálózatából jutnak a csontba. Az epifízis vérét elvezető vénák viszonylag kisebbek a medulláris régióban található vénákhoz képest (1. ábra).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
2.2. A perioszteális erek és a kérgi erek közötti kapcsolat. A vérerek heterogenitása
Az artériás vérellátás divergenciája többféle véna és kapilláris altípus létezését irányozza elő a csontban. Az ezeken az ereken belüli diverzitást azonban egészen a közelmúltig nem méltányolták megfelelően. A csontvázi érrendszerben az erek többségét fenesztrált vagy szinuszos kapillárisok alkotják. Ezek a csontok csontvelőüregében található, erősen elágazó érhálózatok. A sinusoidális endotélsejtek expresszálják a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-3-at (VEGFR3), míg a csontartériás endotél negatív a Vegfr3-ra. A csontban lévő érstruktúrák elhatárolhatók laminin+/lowSca-1-/low szinuszoidok, Sca-1+laminin+ endoszteális erek és Sca-1+laminin+ centrális artériák . Az erek vizsgálata a posztnatális fejlődés során a csont aktívan növekvő régióiban jelen lévő új, H-típusú éralattípus azonosításához vezetett. A H típus elnevezést azért kapták, mert magas szinten expresszálják az érmarkereket, az endomucint (Emcn) és a CD31-et (Pecam1), szemben a szinuszoidális erekkel, amelyek alacsony szinten expresszálják ezeket a markereket, így L típusnak nevezik őket .
Az aktívan növekvő csontban a H típusú erek a metafízis és az endoszteum régióiban vannak jelen, míg az L típusú erek a teljes medulláris régióban dominálnak. A H típusú kapillárisok lineáris szerkezetű, oszlopszerűen elrendezett erek, szemben az L típusú kapillárisok elágazó hálózatával. A csontban az angiogenezist közvetítő H típusú erek vezető frontjai dudor alakú lumenizált struktúrákat tartalmaznak . Az érfronton található ezen egyedi struktúrák funkcionális jelentősége azonban továbbra is ismeretlen. Az artériák és arteriolák ephrin B2-t (Efnb2) expresszálnak, és negatívak az Emcn expressziójára. A H típusú endotéliumon belül az Efnb2-t és az Emcn-t egyaránt expresszáló endotélsejtek egy alpopulációját javasolják az arterioláris erek létrehozására (Efnb2+, Emcn-). A H típusú erek ezen alfrakciója más arteriális markerek, például a Sox17 és a neuropilin-1 expresszióját mutatja. Az artériákat α-simaizomaktin+ (αSMA+) mesenchymasejtek szorosan körülveszik, míg a kisebb arteriolákat αSMA- és trombocita eredetű növekedési faktor receptor béta+ (PDGFRβ+) perivascularis sejtek. A csont mesenchymasejtjeinek több típusát és az éralattípusokkal való kapcsolatukat a későbbiekben tárgyaljuk ebben az áttekintésben. A csont érrendszer tehát heterogén, egyedi, és alapos vizsgálatot igényel a szövetspecifikus érrendszeri módosulások és speciális funkciók megértéséhez.
3. Véráramlás és oxigénellátás a csontban
A vérerek térbeli elrendezése minden szövetben bonyolult és egyedi, hogy az egész szövet vagy szerv megfelelő oxigén- és tápanyagellátását biztosítsa. A hosszú csontokban a különböző éralattípusok szerveződése sajátos véráramlási mintázatra utal. A vér sebessége nagyobb a H típusú erekben, mint az L típusú erekben. Amikor a vér a H típusú kapillárisokból lefelé áramlik, a vér sebessége a metafízisben minden érággal csökken, hogy a diafízisben elérje az L típusú kapillárisokra jellemző alacsony sebességet. Az érhálózatok gyakori elágazása és egyesülése a diafízisben fenntartja a vér alacsony sebességét a diafízis kapillárisaiban .
3.1. Oxigénállapot a csont érrendszeri mikrokörnyezetében
A csont sajátos véráramlási mintázata egybeesik a csont mikrokörnyezetének oxigénállapotával. A helyi oxigénfeszültség (pO2) mérése élő egerekben azt mutatta, hogy a pO2 magasabb az endoszteális csont régióban, mint a mélyebb sinusoidális régiókban. Az endosztális régiók H típusú kapillárisok és arteriolák által vaszkularizáltak, szemben a sinusoidális régiókban található L típusú erekkel . Azt is bemutatták, hogy az arteriális és H típusú erek alacsony éráteresztő képessége alacsony reaktív oxigénfajokat (ROS) tart fenn a mikrokörnyezetben, szemben a fenesztrált, erősen permeábilis szinuszoidokkal . A HSC-k elemzése Hoechst-perfundált egerekben kimutatta, hogy a hosszú távú HSC-k (LT-HSC-k) lokalizációja a BM legkevésbé perfundált régióira korlátozódik . Az alacsony oxigénszintű vagy hipoxiás mikrokörnyezet támogatja a HSC-k fenntartását és védi őket az oxigénstressz okozta károsodástól . A hipoxia indukálható faktor (HIF) hipoxia-függő stabilizációja elengedhetetlen a kanonikus HIF-mediált jelátviteli útvonalhoz, amely eltérő szerepet játszik a BM mikrokörnyezetében az erekben , a mesenchymasejtekben és a hemopoetikus sejtekben.
A hipoxia és a HIF-1α által közvetített szabályozás a kondrociták növekedése és túlélése alapvető fontosságú a kondrogenezis és a növekedési lemez fejlődéséhez . A HIF-1α egyik fontos downstream célpontja a VEGF, amely fiziológiás és patológiás körülmények között az érképződéshez szükséges alapvető faktor . A VEGF pleiotróp szerepet játszik számos folyamat szabályozásában a csontok fejlődése, növekedése és helyreállítása során . A kondrocitákon végzett genetikai vizsgálatok a kondrogenezis szabályozása mellett a VEGF-nek az angiogenezisben és a csontképződésben betöltött alapvető funkcióit is bemutatták . Így a HIF hipoxia által közvetített szabályozása szabályozza a VEGF szintjét, hogy összekapcsolja az érnövekedést és az oszteogenezist a csontban . A HIF stabilizálása az oszteoprogenitorokban a HSC niche bővülését és az eritropoetin termelés elősegítését eredményezi a csontban . A HSC-k arra is kihasználják a HIF jelátvitelt, hogy pontosan szabályozzák sejtciklusukat és nyugalmi állapotukat a BM-ben .
A véráramlás genetikai és farmakológiai manipulációja a fejlődő zebrahalakban befolyásolta a nitrogén-oxid-szintáz jelátvitelt a primitív HSC-kben, ami hibás HSC fejlődéshez vezetett . A véráramlás szintén fontos szerepet játszik a vérképző sejtek mobilizálásában a csontokból a különböző szervekbe és szövetekbe. Egerekben a nagy permeabilitású sinusoidális erek elősegítik a HSPC-k migrációját és differenciálódását . A H típusú erek és arteriolák számának csökkenése az életkor előrehaladtával a csontokban a csontvázi vérperfúzió és a HSC-funkció csökkenéséhez vezet . Ezenkívül a csontban a véráramlás manipulálása hibás angiogenezishez és csontképződéshez vezet , ami arra utal, hogy a véráramlás az életkorral összefüggő csontvesztés lehetséges oka. Ezek a meggyőző bizonyítékok a véráramlás fontossága mellett érvelnek a csontrendszer homeosztázisának fenntartásában a csontképződés és a vérképzés szabályozásával.
3.2. A véráramlás fontossága a csontképződés és a vérképzés szabályozásával. A véráramlás klinikai jelentősége a csontvázban
A csontszerkezetbeli különbségek ellenére a rágcsálómodelleken végzett vizsgálatok hasznosak voltak az emberi csontbetegségeket célzó terápiás stratégiák kifejlesztése szempontjából. A csontvázrendszerben lévő erek és a véráramlás alapvető megértése főként a rágcsálómodelleken végzett megállapításokból származik. A rágcsálók az emberhez hasonló, korral összefüggő csontvesztést mutatnak. Figyelemre méltó, hogy a csont artériás hajszálereinek a korral járó csökkenésének azonosítása egerekben megegyezik a combcsonti artériás véráramlás korral járó csökkenésével az emberekben . A H típusú erek csökkenésének közelmúltbeli kimutatása idős és csontritkulásos emberi alanyokban kiemeli a csontvázi erek vizsgálatának jelentőségét rágcsálókban.
Növekvő számú klinikai bizonyíték utal a véráramlás fontosságára a csontrendszer homeosztázisának fenntartásában. Csökkent vérellátást mértek csontritkulásban szenvedő idős nők csontjaiban . A csont vérellátásának károsodása a csontsejtek pusztulását okozza, ami csontritkulásos állapot kialakulásához vezet . Az egyoldali artériás elzáródásos betegségben szenvedő betegek összehasonlító vizsgálata kimutatta a hibás véráramlás káros hatását a csont mineralizációjára . A subchondralis régió véráramlási hibáit az osteoarthritis kialakulásának lehetséges mechanizmusaként azonosították. Az olyan szisztémás rendellenességek, mint a cukorbetegség , a krónikus obstruktív tüdőbetegségek és a magas vérnyomás, amelyek károsítják az érrendszeri perfúziót, csontdefektusokkal járnak együtt. Ezenkívül a vérellátás kritikus fontosságú a kalluszképződés megindulásához a törésgyógyulás és -javítás során . A törés helyein megfigyelhető hibás érképződés késleltetett gyógyulási és regenerációs folyamatokat mutat . A használatból adódó csontritkulás, például az ágynyugalom és a hátsó végtagok tehermentesítése szintén összefüggésbe hozható a csont vérellátásának megváltozásával . A kísérleti eredményeket alátámasztó klinikai adatok ellenére további kutatásokra van szükség e klinikai állapotok kialakulásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megértéséhez.
4. A mesenchymális sejtek vaszkuláris mikrokörnyezete
4.1. A mesenchymális sejtek vaszkuláris mikrokörnyezete
4. A csontvelő-stromát alkotó mesenchymális ős- és progenitorsejtek típusai
A csontvelő-stroma sejtpopuláció többségét alkotó mesenchymális vonalú sejtek a csontvelő mikrokörnyezet fontos összetevőjét képezik. A multipotens mesenchymális ős- és progenitorsejtek (MSPC-k) képesek a csontvelő különböző típusú mesenchymális stromasejtjeit létrehozni, beleértve az oszteoblasztokat, a kondrocitákat, az adipocitákat és a retikuláris sejteket. A BM stromasejtek hierarchikus kapcsolatának megértése még mindig intenzív kutatási terület. Bár az MSPC-k perivaszkuláris eredetét különböző szervekben már javasolták, a fejlődő csontvelőben a stromasejtek különböző hullámait azonosították. A genetikai vonalkövetési technikák jelentős ismereteket nyújtottak a BM mesenchymasejtekkel kapcsolatos heterogenitás megértésében. A Nestin-GFP+ sejtek az artériákat és a H típusú kapillárisokat alkotó endotélsejteket (EC-k) burkolják. A perivaszkuláris Nestin-GFP+ sejteket a korai MSPC-k jelölésére azonosították, amelyek csontvelői strómát és csontvonalas sejteket hozhatnak létre . Hasonlóképpen, az osterix+ újszülöttkori mesenchymális sejtek rendelkeznek a csontvonalas sejtek, a chondrociták, az adipociták és a BM stroma létrehozásának lehetőségével. Ezzel szemben az osterix+ embrionális és felnőtt mesenchymasejtek korlátozott potenciált mutatnak . Figyelemre méltó, hogy mind az osterix+, mind a Nestin-GFP+ sejtek jelen vannak a H típusú kapillárisok közelében, és hiányoznak a perisinusoidális L típusú kapillárisok körül . A leptinreceptort (LepR) expresszáló perisinusoidális stromasejtek a fejlődés korai szakaszában történő jelölés esetén a csontvonalas sejtekhez való hozzájárulást javasolták . Figyelemre méltó, hogy a LepR kifejeződése a felnőtt mesenchymasejtekben elősegíti adipogén potenciáljukat, gátolva az osteogén sejtsorsot . A LepR+ sejtek hozzájárulnak a C-X-C motívumos kemokin ligand 12 (Cxcl12) expresszáló sejtekhez a csontvelőben . A Cxcl12-t expresszáló Nestin-negatív mesenchymasejtek biztosítják a HSC-t támogató mikrokörnyezetet . Ezért érdekes lesz egy indukálható (-CreER) rendszer használata a LepR+ sejtek stádium-specifikus hozzájárulásának megértéséhez a BM strómában.
A perivaszkuláris MSPC-kkel ellentétben nem perivaszkuláris eredetű sejteket is azonosítottak, amelyek hozzájárulnak a csontvonal sejtjeihez és a BM strómához. A chondrogén eredetű sejtek vonalkövetése Col2-CreER rendszerrel kimutatta a csontvonalsejtek és a Cxcl12-ben bővelkedő retikuláris stróma sejtek kialakításának potenciálját . Hasonlóképpen, a vonalkövetés más kondrogén rendszerekkel, mint a Sox9- és Aggrecan-CreER, szintén megerősítette a sejtek azon potenciálját, hogy többféle mesenchymális vonalú sejtet hozzanak létre. A Gremlin1 azonosítása az osteochondroreticularis potenciállal rendelkező sejtek markereként jelzi a különböző progenitor altípusok lehetséges létezését az MSPC-állományon belül. Klonálisan terjeszkedő Gremlin1+ sejteket azonosítottak a növekedési lemez és a metafízis régiójában, és ezekből hiányzik az adipocita differenciálódási potenciál . Ezek a vizsgálatok az MSPC-k heterogenitásának létezését bizonyítják, és szükség van a populáción belüli altípusok megértésére a hierarchikus kapcsolatuk azonosítása érdekében.
4.2 . A mesenchymalis áramális sejtek lokalizációja a vaszkuláris niche-ben
Az MSPC-k lokalizációja arra utal, hogy a csontvelő mikrokörnyezetén belül több régió támogathatja és biztosíthat niche-t az MSPC-k számára. A Col2+, Sox9+ és Aggrecan+ sejtek a növekedési lemezen helyezkednek el, amely egy avaszkuláris régió . A Gremlin1+ sejtek a növekedési lemez és a metafízis régióiban egyaránt jelen vannak . Nestin-GFP+ sejtek az artériák körül és a metafízisben találhatók . A PDGFRβ+ mesenchymasejtek a Nestin-GFP+ sejtekhez hasonló eloszlási mintázatot mutatnak . Az osterix+ sejtek többsége a H típusú erek körül helyezkedik el a metafízisben . A LepR+ és Cxcl12+ sejtek nagyrészt az L típusú (perisinusoidális) erek körül helyezkednek el . A kondrociták az avaszkuláris zónában vannak jelen, jellemzően a csontok növekedési lemezének vagy epifízisének régiójában . Az oszteogén progenitorok kifejezetten a H típusú erek körül lokalizálódnak a metafízis és az endoszteum régióiban . Zsírsejtek vagy adipociták elsősorban a diafízis perisinusoidális terében vannak jelen . A retikuláris sejtek szintén az L típusú erek körül lokalizálódnak a perisinusoidális régióban . Az érrendszeri simaizomsejtek αSMA+ periarteriális sejtek, amelyek szorosan körbeveszik az artériákat a csontvelői mikrokörnyezetben . Így a heterogén BM mesenchymális stromasejtek szubpopulációi előnyösen lokalizálódnak specifikus éralattípusok körül, ami specializált érrendszeri mikrokörnyezetek létezésére utal (2. ábra).
Az adatok arra utalnak, hogy az erek központi szerepet játszanak a helyi mikrokörnyezet támogatásában. A pro-osteogén faktorok magas expressziója a H típusú erekben létrehozza az osteoprogenitorok számára szükséges mikrokörnyezetet. A H típusú kapillárisok elősegítése a csontban az oszteoprogenitorok számának javulását eredményezi . Hasonlóképpen, az endotél által kibocsátott trombocita eredetű B növekedési faktor (PDGF-B) kötődik a mesenchymasejteken jelen lévő PDGF receptorhoz, hogy aktiválja a növekedéssel közvetített jelátviteli utakat . A PDGF-B overexpressziója a csont endotéliumában a csontvelőben a PDGFRβ+ perivaszkuláris mesenchimális sejtek növekedését eredményezi . A mesenchymasejtek olyan angiogén faktorokat is felszabadítanak, mint a VEGF, az angiopoietin, az FGF és a BMP, hogy kölcsönös kapcsolatot tartsanak fenn a specifikus csontvelői mikrokörnyezet szabályozásában.
5. Vérerek a vérképző őssejt (HSC) mikrokörnyezetében
5.1. Csontos endotélsejtek a HSC fenntartásában
Az EC-k és a HSC-k erős kölcsönös függőségét mutatták ki mind a primitív, mind a definitív vérképzés során . A BM vaszkulatúra jelentőségét kezdetben csak a trombopoézisben, az őssejtmobilizációban és a homingban értékelték . A hosszú távú (LT) HSC-k erek közelében való előfordulásának azonosítása óriási érdeklődést váltott ki a területen a csontvelő vaszkuláris niche megértése iránt . A nem vérképzőszervekből, például a szívből és a májból származó tenyésztett EK-kat azonosították a HSC-k in vitro fenntartására, míg a veséből származó EK-k nem rendelkeztek ezzel a potenciállal . Később az EC-kben lévő szövetspecifikus molekuláris jelek azonosítása azt sugallta, hogy a csontvelő endotéliumának egyedülálló potenciálja van a HSC-k és a vérképzés mélyreható támogatásában a más szervekből származó EC-khez képest.
A 130-as glikoprotein (gp130), az IL-6 kemokin családhoz kötődő receptorok alegységének endotélspecifikus deléciója hipocelluláris csontvelőt és csökkent HSC-számot eredményezett . A sinusoidális EC-k besugárzást követő regenerációját súlyosan befolyásolta a VEGFR2 jelátvitel blokkoló antitesttel történő gátlása . Az E-szelektin kizárólag a csontvelő endotéliumában fejeződik ki, és e gén deléciója fokozza a HSC nyugalmi állapotát és a besugárzással szembeni rezisztenciát . A közvetlen sejtkontaktus mellett az EC-kről kimutatták, hogy a HSC mikrokörnyezetének szabályozására oldható faktorokat, úgynevezett angiokrin faktorokat bocsátanak ki. A Cxcl12 és az őssejtfaktor (Scf) a BM EC-k fontos és széles körben vizsgált angiokrin faktorai, amelyek részt vesznek a HSC homeosztázis szabályozásában. A Scf endotélsejt-specifikus deléciója csökkent HSC-számot eredményezett, csökkent repopulációs potenciállal BM-transzplantáció után . Egy hasonló vizsgálatban a Cxcl12 deléciója az EC-kben a HSC-k megfogyatkozását és hosszú távú repopulációs aktivitásukat eredményezte . Egy nemrégiben végzett vizsgálatban a Notch jelátvitel aktiválása az EC-kben a HSC mikrokörnyezet celluláris és angiocrines komponenseinek bővüléséhez vezetett. Az endoteliális Notch jelátvitel elősegítette új H típusú kapillárisok, kis arteriolák, PDGFRβ+ perivascularis mesenchymasejtek és celluláris Scf szintek kialakulását .
5.2 . Arterioláris mikrokörnyezetek a hosszú távú HSC-k számára
Az arterioláris EC-kből és a környező NG2+ mesenchymális sejtekből álló arterioláris mikrokörnyezetek bizonyítottan nyugalmi állapotban tartják a HSC-ket . Hasonlóképpen, a szinuszoidális erek és a környező LepR+ mesenchymasejtek is bizonyítottan mikrokörnyezetet biztosítanak a HSC-populáció fenntartásához . Egy másik vizsgálatban α-katulin GFP+ c-Kit+ HSC-k lokalizálódását mutatták ki a központi csontvelő régióban, amely a sinusoidális erek és LepR+ mesenchymalis sejtek által alkotott sinusoidális mikrokörnyezetből áll. Emellett egyetlen perisinusoidális mikrokörnyezetet javasol mind a nyugvó, mind az osztódó HSC-k számára . Kimutatták, hogy a kevésbé permeabilitással rendelkező artériás erek alacsony ROS-értékben tartják fenn a HSC-ket a sejtforgalomban és homingban részt vevő, erősen permeábilis szinuszoidokhoz képest . Az arterioláris erek endothelialis Notch jelátvitel által közvetített felerősödése a HSC fülkék bővüléséhez vezet, ami a HSC számának és funkciójának növekedését eredményezi fiatal egerekben . A közelmúltban azonosították a Hoxb5 expresszióját a BM-ben az LT-HSC-populáció elhatárolására. A Hoxb5+ HSC-k térbeli lokalizációja azt mutatja, hogy közvetlenül a VE-cadherin+ EC-khez kapcsolódnak, ami a BM mikrokörnyezetében az erekkel való szoros kapcsolatukat jelzi . A tanulmány nem tartalmaz további részleteket a Hoxb5+ HSC-k közelében lévő érrendszeri mikrokörnyezetre vonatkozóan. Érdekes lesz megérteni a Hoxb5+ HSC-k lokalizációját a BM mikrokörnyezetben jelenlévő több érkompartmentum összefüggésében.
6. Záró megjegyzések
A csont érrendszerével kapcsolatos növekvő érdeklődés és annak ellenére, hogy az erek manipulálása szabályozhatja a BM mikrokörnyezetét, a heterogén vaszkuláris niche-ekről és az endoteliális szabályozó faktorokról korlátozottak az ismereteink, hogy betekintést nyerjünk a BM mikrokörnyezet ér-közvetített szervezetébe. Az 1. táblázat összefoglalja a csont endotélsejtekben vizsgált fontos tényezőket és azok specifikus funkcióit. Egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a csont érhálózata rendkívül összetett, heterogén módon különböző érfajtákból áll, és olyan speciális funkciókkal van felruházva, amelyek a csontképzést, a vérképzést és a csontregenerációt szabályozzák. Az ezeket a heterogén ereket alkotó EC-k az általuk felszabadított angiokrin faktorokkal és a támogató környező sejttípusokkal együtt hozzájárulnak a csontvelőben lévő többféle mikrokörnyezet kialakulásához. Ezenkívül a kapillárisok és a mikrocirkuláció szerveződése által létrehozott helyi oxigénstátusz szabályozza a mikrokörnyezetek viselkedését és funkcióit. A több tényező és sejttípus bevonása arra utal, hogy fegyelmezett szabályozási mechanizmusok léteznek a helyi fülkék integritásának szabályozására. E helyi mikrokörnyezetek celluláris és molekuláris összetevőinek feltárása javítani fogja a csontban lévő klinikailag jelentős HSC-k és MSC-k megértését.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A csonttömeget súlyosan befolyásolják az élettani változások, például az öregedés és a szisztémás betegségek, például a cukorbetegség és a pajzsmirigy alulműködés . A BM mikrokörnyezete ezeknek a fiziológiai és patológiás állapotoknak megfelelően módosul a szervezetben. Ezek a változások talán egy specifikus mikrokörnyezet erősödését vagy csökkenését jelentik a csontvelő kompartmenten belül, hogy kompenzálják az egész test fiziológiájában bekövetkező változásokat. Például az életkorral összefüggő fiziológiai változások a csonttömeg csökkenéséhez vezetnek, és a H típusú erek elvesztésével járnak, amelyek támogató mikrokörnyezetet biztosítanak az osteoprogenitorok számára . Hasonlóképpen, a BM mikrokörnyezetében bekövetkező változásokat figyeltek meg a rák és az áttétképződés során . Ezek a bizonyítékok határozottan amellett érvelnek, hogy a csontvelő mikrokörnyezetének dinamikus természete a helyi és szisztémás igények és funkciók alapján módosul.
A BM különböző mikrokörnyezeteinek felépítésében és hangszerelésében központi szerepet játszó EC-k potenciálisan kiváló célpontként szolgálhatnak a csontban lévő specifikus fülkék manipulálására. A H típusú erek reaktiválása idős egerekben elősegítheti a neo-osteogenezist, ami új csontképződéshez és a csonttömeg növekedéséhez vezethet . A lehetséges terápiás alkalmazások ellenére a csont érrendszerének korlátozott ismerete súlyosan befolyásolja a csontban lévő mikrokörnyezetek szerveződésének és lokalizációjának megértését. A heterogén erek és az endotélből származó faktorok jellemzése, valamint a mikrokörnyezetek celluláris és molekuláris összetevőinek további megismerése kritikus fontosságú az erek kölcsönhatásának és szerepének feltárásához a csontvelő felépítésének szabályozásában különböző fiziológiás és patológiás állapotokban.
Érdekütközések
A szerző kijelenti, hogy a cikk publikálásával kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.
A köszönetnyilvánítás
A finanszírozást a Wellcome Trust, a Royal Society és a Medical Research Council, UK biztosította.