Identification
Name Abemaciclib Accession Number DB12001 Leírás
Az abemaciclib egy daganatellenes szer és a ciklinfüggő kináz 4 (CDK4) és 6 (CDK6) kettős gátlója, amelyek részt vesznek a sejtciklusban és szabályozatlan aktivitás esetén elősegítik a rákos sejtek növekedését. Az FDA 2017. szeptember 28-án Verzenio kereskedelmi néven engedélyezte az abemaciclib-kezelést a HR-pozitív és HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére, amely sikertelen endokrin terápia után előrehaladott. A készítményt vagy önmagában adják olyan betegeknél, akik a rák áttétképződését követően endokrin terápián és kemoterápián estek át, vagy Fulvestrant-tal kombinálva. A HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek orális kezelését követően az abemaciclib megnövekedett progressziómentes túlélési arányt és objektív válaszadási arányt mutatott. Az abemaciclibot melanoma, limfóma, neoplazma, szolid tumor és glioblastoma kezelését vizsgáló vizsgálatokban alkalmazták.
Típus Kis molekulák Csoportok Engedélyezve, Vizsgálati szerkezet
3D
Hasonló szerkezetek
Structure for Abemaciclib (DB12001)
×
Weight Average: 506.606
Monizotópos: 506.271799388 Kémiai képlet C27H32F2N8 Szinonimák
- Abemaciclib
Külső azonosítók
- LY-2835219
- LY2835219
Pharmacology
Indikáció
-
Fulvestrannal kombinálva javallott hormonreceptor (HR)-ben szenvedő nők kezelésére.pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére endokrin terápiát követő betegségprogresszióval.
-
Monoterápiaként a HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő, endokrin terápiát és előzetes kemoterápiát követő betegség progressziójával járó felnőtt betegek kezelésére, áttétes környezetben.
Társult állapotok
- Előrehaladott emlőrák
- Metasztatikus emlőrák
Ellenjavallatok & Blackbox figyelmeztetések 
Farmakodinamika
Fulvestrannal kombinálva a HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek progressziómentes túlélése 16 volt.4 hónap, szemben a fulvestrannal együtt placebót szedő betegek 9,3 hónapjával. Monoterápiaként az abemaciclibot szedő betegek 19,7%-a érte el a daganat teljes vagy részleges zsugorodását a kezelést követő 8,6 hónap medián 5. Az abemaciclib sejtciklus-megállást indukál és tumorellenes hatást fejt ki humán tumor xenograft modellekben 1.
A betegvizsgálatokban és egy egészséges önkéntes vizsgálatban az abemaciclib nem váltott ki klinikailag jelentős változásokat a QTc-intervallumban Címke.
Hatásmechanizmus
A sejtciklus szabályozása döntő fontosságú a megfelelő sejtnövekedés fenntartásában; a sejtciklus szabályozatlan jelátviteli útvonala kulcsszerepet játszik a sejtek hiperproliferációjának és a daganatképződésnek a kiváltásában különböző rákos megbetegedésekben. A G1-S fázisú sejtciklus progresszióját, vagy a G1 restrikciós ponton (R) való átmenetet a retinoblasztó tumorszuppresszor fehérje (Rb) által közvetített útvonal segíti elő. Az Rb-mediált útvonal aktiválásához a ciklinfüggő kinázok (CDK) 4 és 6 kölcsönhatása szükséges a D-típusú ciklinekkel, ami az aktív CDK4/CDK6 kialakulását és az azt követő Rb 1,2 foszforilációját hajtja.
A Rb egy tumorszuppresszáns fehérje, amely a proliferációt gátolja az E2F transzkripciós faktorcsaládhoz való kötődés és annak aktivitásának elnyomása révén 1. Az Rb foszforilációja azonban feloldja az E2F szuppresszióját, hogy lehetővé tegye a restrikciós ponton való áthaladáshoz szükséges gének expresszióját 1. Ez a sejtciklus előrehaladását és a DNS-replikáció beindulását elősegítő downstream szignálmolekulák fokozott expressziójához és a fehérjekinázok aktivitásához vezet. Az Rb és más fehérjék CDK4/6 általi foszforilációja emellett a sejtciklus-független tevékenységekben részt vevő gének transzkripciójához vezet, beleértve a jelátvitelt, a DNS-javítás transzkripciós kontrollját és az mRNS-feldolgozást 1.
Abemaciclib szelektíven gátolja a CDK4-et és a CDK6-ot alacsony nanomoláris hatékonysággal, gátolja az Rb foszforilációját, ami G1-stopot és a proliferáció gátlását eredményezi, és aktivitása specifikus az Rb-professzív sejtekre 1. Más CDK-gátlóktól, például a palbociclib-től és a ribociclib-től eltérően az abemaciclib nagyobb szelektivitást mutat a CDK4-re, mint a CDK6-ra 2.
| Célpont | Hatások | Organizmus |
|---|---|---|
| ACyclin-dependent kinase 4 |
inhibitor
|
Humán |
| ACyclin-dependent kinase 6 |
inhibitor
|
Humans |
Felszívódás
A gyógyszer plazmakoncentrációja dózisarányosan nő. Egyszeri 200 mg abemaciclib orális adag beadását követően a 158 ng/ml átlagos csúcs plazmakoncentráció (Cmax) 6 óra elteltével érhető el. A maximális plazmakoncentráció elérésének medián ideje (Tmax) az abemaciclib szájon át történő beadását követően 4-6 óra között mozog 50-275 mg 2, de akár 24 óra is lehet Címke. A gyógyszer abszolút biológiai hasznosulása a jelentések szerint 45%-os Label.
Megoszlási térfogat
A szisztémás megoszlási térfogat geometriai átlaga körülbelül 690,3 L (49% CV) Címke.
Fehérjéhez kötődés
Az állati agyszöveteket használó in vitro modellek szerint az abemaciclib fehérjéhez kötődése körülbelül 95-98% 4 . Míg az abemaciclib koncentrációfüggő módon mutatott in vitro kötődést a szérumalbuminhoz, az alfa-1-sav glikoproteinhez és más humán plazmafehérjékhez, a fő metabolitjairól kimutatták, hogy a plazmafehérjékhez is kötődnek. Az M2, M18 és M20 megközelítőleg 93,4%-os, 96,8%-os és 97,8%-os kötődésű frakciókat mutatnak ki Címke.
Metabolizmus
Abemaciclib elsősorban a CYP3A4 által közvetített hepatikus metabolizmuson megy keresztül. A képződő fő metabolit az N-dezetilabemaciclib (M2), míg más metabolitok hidroxi-abemaciclib (M20), hidroxi-N-dezetilabemaciclib (M18) és egy oxidatív metabolit (M1) is képződik. Az M2, az M18 és az M20 ekvipotensek az abemaciclibhez képest, és AUC-juk a plazmában keringő összes analit 25%-át, 13%-át, illetve 26%-át tette ki Címke.
A kiválasztódás útja
150 mg radioaktívan jelölt abemaciclib egyszeri orális adagját követően a teljes adag körülbelül 81%-a a székletben, míg 3%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer nagy része metabolitok formájában ürül ki Címke.
Felezési idő
A betegeknél az abemaciclib átlagos plazmaeliminációs felezési ideje 18,3 óra (72% CV) volt Címke.
Clearance
A betegeknél az abemaciclib hepatikus clearance (CL) geometriai átlaga 26 volt.0 L/h (51% CV) Label.
Mellékhatások
Toxicity
A bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt szerint az abemaciclib és az aktív metbolitok M2 és M20 nem mutattak mutagén tulajdonságokat. Az abemaciclib nem volt klasztogén in vitro patkány csontvelő mikronukleusz tesztben. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat végeztek az abemaciclib herében, mellékherében, prosztatában és ondóhólyagban kifejtett hatásainak értékelésére patkányoknál ≥10 mg/kg/nap és kutyáknál ≥0,3 mg/kg/nap dózisban, amelyek meghaladják az emberekre ajánlott terápiás dózisokat. A leletek közé tartozott a csökkent szervtömeg, intratubuláris sejttörmelék, hypospermia, tubuláris desztilláció, atrófia és degeneráció vagy nekrózis Címke.
Érintett szervezetek
- Emberek és más emlősök
Hatóanyagok Nem áll rendelkezésre Farmakogenomikai hatások/ADRs
Nem áll rendelkezésre
Interakciók
Gyógyszerkölcsönhatások
- Elismert
- Vet approved
- Nutraceutical
- Illicit
- Withdrawn
- Investigational
- Kísérleti
- Minden drog
| Drog | Interakció |
|---|---|
|
Integrált drog-gyógyszer
interakciókat a szoftverben |
|
| Abametapir | Az Abemaciclib szérumkoncentrációja megnőhet, ha Abametapirral kombinálják. |
| Abatacept | Abatacepttel kombinálva az Abemaciclib metabolizmusa fokozódhat. |
| Abirateron | Abirateronnal kombinálva az Abemaciclib metabolizmusa csökkenhet. |
| Acalabrutinib | Az Abemaciclib metabolizmusa csökkenhet, ha Acalabrutinib-bal kombinálják. |
| Acetaminofen | Az Abemaciclib metabolizmusa acetaminofennel kombinálva fokozódhat. |
| Acetazolamid | Az Abemaciclib metabolizmusa acetazolamiddal kombinálva csökkenhet. |
| Acyclovir | Acyclovirral kombinálva az Abemaciclib kiválasztása csökkenhet. |
| Adalimumab | Adalimumabbal kombinálva az Abemaciclib metabolizmusa fokozódhat. |
| Afatinib | Az Abemaciclib szérumkoncentrációja emelkedhet, ha Afatinib-bal kombinálják. |
| Albendazol | Az Abemaciclib metabolizmusa csökkenhet, ha Albendazollal kombinálják. |
Tudjon meg többet
Élelmiszer-kölcsönhatások
- Kerülje a grapefruit termékeket. A grapefruit gátolja a CYP3A metabolizmust, ami növelheti az abemaciclib szérumkoncentrációját.
- Kerülje az orbáncfüvet. Ez a gyógynövény indukálja a CYP3A metabolizmust, és csökkentheti az abemaciclib szérumszintjét.
- Minden nap ugyanabban az időben vegye be.
- Étkezéssel vagy anélkül.
Termékek
Termékösszetevők
| összetevő | UNII | CAS | InChI Key |
|---|---|---|---|
| Abemaciclib mesylate | KKT462Q807 | 1231930-82-7 | NCJPFQPEVDHJAZ-UHFFFAOOYSA-N |
Vényköteles márkás termékek
| Név | Adagolás | Erősség | Útvonal | Labeller | Marketing Start | Marketing End | Régió | Image |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Verzenio | Tablet | 100 mg | Oral | Eli Lilly & Co. Ltd. | 2019-07-03 | nem alkalmazható | Kanada |
|
| Verzenio | Tablet | 100 mg/1 | Orális | Eli Lilly and Company | 2017-09-28 | nem alkalmazható | USA |
|
| Verzenio | Tabletta | 200 mg/1 | Orálisan | Eli Lilly and Company | 2017-09-28 | nem alkalmazható | USA |
|
| Verzenio | Tabletta | 200 mg | Orális | Eli Lilly & Co. Ltd. | 2019-07-03 | Nem alkalmazható | Kanada |
|
| Verzenio | Tabletta | 50 mg | Orális | Eli Lilly & Co. Ltd. | 2019-07-03 | Nem alkalmazható | Kanada |
|
| Verzenio | Tablet | 50 mg/1 | Orális | Eli Lilly and Company | 2017-09-28 | nem alkalmazható | USA |
|
| Verzenio | Tabletta | 150 mg/1 | Orálisan | Eli Lilly and Company | 2017-09-28 | nem alkalmazható | USA |
|
| Verzenio | Tabletta | 150 mg | Orális | Eli Lilly & Co. Ltd. | 2019-07-03 | Nem alkalmazható | Kanada |
|
| Verzenios | Tabletta, filmtabletta | 150 mg | Orális | Eli Lilly Nederland B.V. | 2020-12-16 | Nem alkalmazható | EU |
|
| Verzenios | Tabletta, filmtabletta | 150 mg | Orális | Eli Lilly Nederland B.V. | 2020-12-16 | nem alkalmazható | EU |
Kategóriák
ATC kódok L01XE50 – Abemaciclib
- L01XE – Protein kináz inhibitorok
- L01X – EGYÉB ANTINEOPLASTIKUMOK
- L01 – ANTINEOPLASTIC AGENTS
- L – ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS
Drug Categories Chemical TaxonomyProvided by Classyfire Leírás Ez a vegyület a szerves vegyületek benzimidazolok néven ismert osztályába tartozik. Ezek olyan szerves vegyületek, amelyek egy imidazolgyűrűhöz (egy nitrogénatomot, 4 szénatomot és két kettős kötést tartalmazó öttagú gyűrű) fuzionált benzolgyűrűt tartalmaznak. Királyság Szerves vegyületek Szuperosztály Organoheterociklikus vegyületek Osztály Benzimidazolok Alosztály Nem elérhető Közvetlen szülő Benzimidazolok Alternatív szülők N-alkilpiperazinok / Halopirimidinek / Aralkilaminok / Aminopirimidinek és származékai / Aminopiridinek és származékai / N-helyettesített imidazolok / Imidolaktámok / Benzoloidok / Arilfluoridok / Heteroaromás vegyületek / Trialkilaminok / Azaciklusos vegyületek / Organofluoridok / Szénhidrogén-származékok
4 további szubsztituens megjelenítése 1,4-diazinán / Amin / Aminopiridin / Aminopirimidin / Aralkilamin / Aromás heteropoliciklusos vegyület / Arilfluorid / Arilhalogenid / Azaciklus / Azol / Benzol / Benzoloid / Benzimidazol / Halopirimidin / Heteroaromás vegyület / Szénhidrogén származék / Imidazol / Imidolaktám / N-alkil-piperazin / N-helyettesített imidazol / Szerves nitrogénvegyület / Organofluorid / Organohalogénvegyület / Szerves nitrogénvegyület / Piperazin / Piridin / Pirimidin / Pirimidin / Tercier alifás amin / Tercier amin
még 18 molekula megjelenítése Aromás heteropoliciklusos vegyületek Külső leírók Nem elérhető
Chemical Identifiers
UNII 60UAB198HK CAS-szám 1231929-97-7 InChI kulcs UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N InChI IUPAC név SMILES
Általános hivatkozások Külső hivatkozások PubChem vegyület 46220502 PubChem anyag 347828320 ChemSpider 29340700 BindingDB 50110183 RxNav 1946825 ChEMBL CHEMBL3301610 ZINC ZINC000072318121 PharmGKB PA166153471 PDBe Ligand 6ZV Wikipedia Abemaciclib AHFS kódok
- 10:00.00 – Antineoplasztikus szerek
PDB bejegyzések 5l2s FDA címke
MSDS
Klinikai vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok
| Fázis | Státusz | Cél | Feltételek | Feltétel | Count |
|---|---|---|---|---|---|
| 4 | Terminated | Treatment | Metasztatikus emlőrák | 1 | |
| 4 | Megvonva | Kezelés | Metasztatikus emlőrák | 1 | |
| 3 | aktív nem toboroz | Kezelés | Mellrák | 3 | |
| 3 | aktív nem toboroz | Kezelés | Neoplazmák, Mell | 1 | |
| 3 | aktív nem toboroz | kezelés | Nem-Kissejtes tüdőrák (NSCLC) | 1 | |
| 3 | Nem toboroz még | Kezelés | Női emlő rosszindulatú daganata | 1 | |
| 3 | Törekvés | Kezelés | Mell daganatos daganata női | 1 | |
| 3 | Törekvés | Kezelés | Kezelés | Áttétes rák | 1 |
| 3 | Újrafelvétel | Kezelés | Női emlő rosszindulatú daganata | 1 | |
| 2 | aktív nem toborzó | Terápia | Adenokarcinóma / Gastrooesophageális rák (GC) | 1 |
Farmako-ökonómia
Gyártók
Csomagolók
Adagolási formák
| Forma | Útvonal | Szerűség | |
|---|---|---|---|
| Tabletta | Orális | 100 mg/1 | |
| Tabletta | Orális | 100 mg | |
| Tabletta | Orális | 150 mg/1 | |
| Tablet | Orális | 150 mg | |
| Tablet | Orális | 200 mg/1 | |
| Tablet | Tablet | Orális | 200 mg |
| Tablet | Orális | 50 mg | |
| Tablet | Orális | 50 mg/1 | |
| Tablet, filmbevonatú | Orális | 100 mg | |
| Tabletta, filmbevonatú | Orális | 150 mg | |
| Tabletta, filmbevonatú | Orális | 50 mg | |
| Tabletta, bevont | 150 mg | ||
| Tabletta, bevonva | 50 mg |
Árak Nem állnak rendelkezésre Szabadalmak
| Szabadalmi szám | Pediatric Hosszabbítás | Elismert | Lejárat (becsült) | Régió |
|---|---|---|---|---|
| US7855211 | Nem | 2010-12-21 | 2029-12-15 | US |
Properties
State Not Available Experimental Properties Not Available Predicted Tulajdonságok
| tulajdonság | érték | forrás |
|---|---|---|
| Vízoldékonyság | 0.0159 mg/ml | ALOGPS |
| logP | 4.25 | ALOGPS |
| logP | 4.42 | ChemAxon |
| logS | -4.5 | ALOGPS |
| pKa (Legerősebb savas) | 10.27 | ChemAxon |
| pKa (Legerősebb bázikus) | 7.94 | ChemAxon |
| Fiziológiai töltés | 1 | ChemAxon |
| Hidrogénakceptorok száma | 7 | ChemAxon |
| Hidrogéndonorok száma | 1 | ChemAxon |
| Poláris felület | 75 Å2 | ChemAxon |
| Rotálható kötésszám | 7 | ChemAxon |
| Törésmutató | 141.26 m3-mol-1 | ChemAxon |
| Polarizálhatóság | 54.75 Å3 | ChemAxon |
| Gyűrűk száma | 5 | ChemAxon |
| Biohasznosulékonyság | 1 | ChemAxon |
| Szabályzat. Five | No | ChemAxon |
| Ghose Filter | No | ChemAxon |
| Veber-szabály | Nem | ChemAxon |
| MDDR-like Rule | Yes | ChemAxon |
Predicted ADMET Features Nem áll rendelkezésre
Spectra
Mass Spec (NIST) Nem áll rendelkezésre. Spektrum
| Spektrum | Spektrum típusa | Spektrumkulcs |
|---|---|---|
| Előrejelzett MS/MS spektrum – 10V, Pozitív (annotált) | Predicted LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Predicted MS/MS Spectrum – 20V, Pozitív (annotált) | Predicted LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Predicted MS/MS Spectrum – 40V, Pozitív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 10V, Negatív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 20V, Negatív (annotált) | Előrendelt LC-MS/MS | Nem elérhető |
| Előrendelt MS/MS spektrum – 40V, Negatív (annotált) | Előre jelzett LC-MS/MS | Nem áll rendelkezésre |
Célpontok
Hatás
- Gelbert LM, Cai S, Lin X, Sanchez-Martinez C, Del Prado M, Lallena MJ, Torres R, Ajamie RT, Wishart GN, Flack RS, Neubauer BL, Young J, Chan EM, Iversen P, Cronier D, Kreklau E, de Dios A: A LY2835219 CDK4/6 inhibitor preklinikai jellemzése: in vivo sejtciklus-függő/független tumorellenes aktivitás önmagában/gemcitabinnal kombinálva. Invest New Drugs. 2014 Oct;32(5):825-37. doi: 10.1007/s10637-014-0120-7. Epub 2014 Jun 13.
Hatások
- Gelbert LM, Cai S, Lin X, Sanchez-Martinez C, Del Prado M, Lallena MJ, Torres R, Ajamie RT, Wishart GN, Flack RS, Neubauer BL, Young J, Chan EM, Iversen P, Cronier D, Kreklau E, de Dios A: A LY2835219 CDK4/6 inhibitor preklinikai jellemzése: in vivo sejtciklus-függő/független tumorellenes aktivitás önmagában/gemcitabinnal kombinálva. Invest New Drugs. 2014 Oct;32(5):825-37. doi: 10.1007/s10637-014-0120-7. Epub 2014 Jun 13.
Enzimek
Hatás
Hatások
Hatás
Hatás
Hatás
Hatások
Hordozó
Részletek1. Szérum albumin
Hatás
Hatás
Komponensek:
| Név | UniProt ID |
|---|---|
| Alfa-1-sav glikoprotein 1 | P02763 |
| Alfa-1-savas glikoprotein 2 | P19652 |
Transzporterek
Hatás
- Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, Tolcher AW, Goldman JW, Gandhi L, Papadopoulos KP, Beeram M, Rasco DW, Hilton JF, Nasir A, Beckmann RP, Schade AE, Fulford AD, Nguyen TS, Martinez R, Kulanthaivel P, Li LQ, Frenzel M, Cronier DM, Chan EM, Flaherty KT, Wen PY, Shapiro GI: A CDK4 és CDK6 gátlójának, az abemaciclibnek a hatékonysága és biztonságossága emlőrákos, nem kissejtes tüdőrákos és egyéb szolid tumoros betegeknél. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0095. Epub 2016 May 23.
- Spring LM, Zangardi ML, Moy B, Bardia A: A ciklinfüggő kináz 4/6 gátlókkal kapcsolatos potenciális toxicitások és gyógyszerinterakciók klinikai kezelése emlőrákban: Gyakorlati megfontolások és ajánlások. Onkológus. 2017 Sep;22(9):1039-1048. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0142. Epub 2017 Jul 13.
- Verzenio FDA címke
Hatás
- Thill M, Schmidt M: Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2018 Sep 3;10:1758835918793326. doi: 10.1177/1758835918793326. eCollection 2018.
- Abemaciclib FDA címke
Hatás
Hatás
Hatás
Tudjon meg többet
Elkészítette: 2016. október 20. 15:09 / Frissítve: 2021. február 04. 14:33