A Nemzeti Komorbiditási Felmérés adatai azt mutatták, hogy az I. bipoláris zavarban (BPI) szenvedő betegeknél magas volt az I. tengely szerinti komorbiditás élettartam alatt, és hogy a szorongásos zavar és a szerhasználati zavar volt a 2 leggyakoribb komorbid állapot a BPI-vel.1 A BPI-ben szenvedő 59 beteg 93%-ának volt legalább egy szorongásos zavara és 61%-ának legalább egy kábítószer-használati zavara.
A közelmúltban a National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) eredményei azt mutatták, hogy a BPI-ben szenvedő betegeknél (n = 1411) magas volt a komorbid szorongásos zavarok aránya: specifikus fóbia (30%), pánikbetegség agorafóbiával/ agorafóbia nélkül (26%), generalizált szorongásos zavar (GAD) (25%) és szociális fóbia (24%).2 Bauer és munkatársai3 arról számoltak be, hogy klinikai ambuláns mintákban a szorongásos zavarok élettartam alatti aránya 24% és 53% között mozgott a BPI és 16% és 46% között a bipoláris II. zavar (BPII) esetében.3 A gyorsan ciklikusan változó BPI-ben vagy BPII-ben szenvedő betegek kohorszából származó adatok (n = 566) azt mutatták, hogy a betegek 35%-ának élethosszig tartó GAD, 27%-ának pánikbetegsége és 7%-ának kényszerbetegsége (OCD) volt.4
A bipoláris zavarral együtt járó komorbid szerhasználati zavar szintén szabály, nem pedig kivétel. Az Epidemiologic Catchment Area tanulmányban a BPI-ben vagy BPII-ben szenvedő betegeknél volt a legmagasabb a szerhasználati zavar előfordulási aránya az összes mentális betegségben szenvedő beteg közül: az alkoholhasználati zavar élethosszig tartó előfordulása 44% volt, a droghasználati zavar élethosszig tartó előfordulása pedig 34%.5 A NESARC-ban a BPI-ben szenvedő betegek több mint felének (58%) volt élethosszig tartó alkoholhasználati zavara, és több mint egyharmadának (37,5%) volt élethosszig tartó droghasználati zavara.2 Klinikai ambuláns vizsgálatokban a bipoláris zavarral komorbid életkori szerhasználati zavarok aránya 42%-61% volt BPI esetén és 31%-48% BPII esetén.6-8
Bár a szorongásos zavarok és a szerhasználati zavarok kettős vagy többszörös komorbiditásának pontos aránya a bipoláris zavarban nem ismert, e komorbiditások magas arányát figyelték meg a bipoláris zavarban különböző vizsgálati populációkban. Ezek közé tartoznak az országos felmérések,1,2 egy bipoláris kutatási hálózat vagy program,7,9 egy veteránügyi kooperatív vizsgálat,3 és a mi kutatóközpontunk,4. A mi mintánkban a gyors ciklusú bipoláris zavarban szenvedő betegek legalább 31%-ának volt komorbid szorongásos rendellenessége és szerhasználati rendellenessége is.
Impact
A komorbid szorongásos zavar jelentősen negatívan befolyásolja a bipoláris zavarban szenvedő betegek életminőségét, ami a betegség korábbi kezdetében,10-12 gyorsabb ciklikusságban, szuicid viselkedésben, szerhasználati zavarban,9,11-14 a lítiumra vagy antikonvulzív szerekre adott rosszabb válaszban,14-16 és rosszabb prognózisban nyilvánul meg.14,15,17,18 A gyorsan ciklikus bipoláris zavarban szenvedő betegek körében végzett vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a komorbid szorongásos zavar és/vagy szerhasználati zavar a kórházi kezelés vagy az öngyilkossági kísérlet(ek) fokozott kockázatával járt együtt.19
Kezelési kérdések
A Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a komorbid szorongásos és bipoláris zavarokat általában alulkezelték, bár a komorbiditással rendelkező betegek számára gyakrabban írtak fel antidepresszánsokat.20 Nemrégiben a STEP-BP adatai azt mutatták, hogy a vizsgálatba való belépéskor fennálló aktuális szorongásos diagnózis összefüggött a depresszió kiújulásának fokozott kockázatával; a szorongással töltött napok aránya az előző évben a depresszió kiújulásának független előrejelzője volt21. Ugyanakkor még mindig nem világos, hogy a szorongásos zavarok megfelelő kezelése megváltoztatja-e a bipoláris zavarban szenvedő betegek lefolyását és kezelési kimenetelét.
Noha az újabb antidepresszánsok, különösen az SSRI-k hatásosnak bizonyultak az elsődleges szorongásos zavarok kezelésében, és gyakran írják fel őket bipoláris zavarban szenvedő betegeknek,20 nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák alkalmazásukat a szorongás kezelésében a bipoláris zavarban. Az antidepresszánsok által kiváltott mánia kérdése továbbra is ellentmondásos22 , bár vannak bizonyítékok arra, hogy az antidepresszánsok mániát válthatnak ki vagy destabilizálhatják a bipoláris zavar lefolyását, különösen hangulatstabilizátor egyidejű alkalmazása nélkül17,23-25 .
A skizofréniában vagy bipoláris és szerhasználati zavarban szenvedő betegek 6 éves követéses vizsgálatában a benzodiazepinnel való kezelés nem állt összefüggésben a mért kimenetek egyikével sem, kivéve, hogy növelte a benzodiazepinnel való visszaélés valószínűségét-15% a kezelt csoportban, szemben a nem kezelt csoport 6%-ával.26 Nyilvánvaló, hogy a szorongásos zavar kezelésére szolgáló benzodiazepineket óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik bipoláris zavarban és szerhasználati zavarban szenvednek.
TAPASZTALATOK ANTIPSZICHOTIKUMOKRÓL Elsődleges GAD
A szorongásos zavarok kezelésére szolgáló antipszichotikumok iránt régóta érdeklődnek, de a GAD kezelésére vonatkozó adatok a tipikus szerekre korlátozódnak. Egy nagy, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban Mendels és munkatársai27 azt találták, hogy a trifluoperazin jobb volt a placebónál a DSM-III-ban diagnosztizált GAD akut kezelésében.27 Ebben a multicentrikus vizsgálatban 415, a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) 20-as pontszámmal egyenlő, mérsékelt vagy súlyos szorongásos tüneteket mutató beteget osztottak be véletlenszerűen, akik 4 héten keresztül 2-6 mg trifluoperazint (n = 207) vagy placebót (n = 208) kaptak. A hatékonyságot a HAM-A és más skálák segítségével értékelték. A trifluoperazin minden kimeneti mérésnél, beleértve a HAM-A összpontszámot és a részpontszámokat is, jobbnak bizonyult a placebónál (1. ábra).
A kevésbé jól megtervezett vizsgálatokban más tipikus antipszichotikumok a GAD vagy más szorongásos zavarok kezelésében a placebónál jobbnak vagy a benzodiazepinekkel azonos hatékonyságúnak tűntek.28 Ami az atipikus antipszichotikumokat illeti, csak egy kis randomizált, placebokontrollos vizsgálat (N = 20) létezik az olanzapinról a refrakter primer GAD kezelésében.29
OCD vagy krónikus poszttraumás stresszbetegség
Az újabb atipikus antipszichotikumok bevezetése előtt a haloperidol hatékonyságát vizsgálták a refrakter OCD kezelésében, vegyes eredményekkel. Egy vizsgálat szerint nem volt különbség 3 csoport között: a klórimipramint, a klórimipramin-haloperidolt és a klórimipramin-diazepámot szedők között a fóbiás-megszállott pszichoneurozis kezelésében, a Brief Psychiatric Rating Scale és az Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale segítségével mérve.30 Egy másik vizsgálat szerint a haloperidol a fluvoxaminnal kiegészítve (n = 17) jobb volt a placebónál (n = 17) a refrakter OCD kezelésében.31
Az újabb atipikus antipszichotikumok bevezetésével és az SSRI-k hiányos hatásának felismerésével a kényszerbetegség kezelésében a kutatók feltárták az SSRI-kezelés atípusos antipszichotikus augmentációját a refrakter OCD-ben. A riszperidon augmentációjának kis, pozitív eredményeket hozó nyílt vizsgálatát követően a refrakter OCD kezelésében32 a riszperidon, az olanzapin és a kvetiapin hatékonyságát vizsgálták nyílt vagy kettős vak, placebokontrollált vizsgálatokban.
Ezt a 3 hatóanyagot vizsgálták továbbá a krónikus poszttraumás stressz zavar (PTSD) kezelésében is. A legtöbb vizsgálat azt mutatta, hogy a riszperidon, az olanzapin vagy a kvetiapin hozzáadása egy SSRI-hez jobb eredményeket hozott, mint a placebóval elért eredmények a refrakter kényszerbetegség vagy a krónikus PTSD kezelésében. E vizsgálatok mintanagysága azonban viszonylag kicsi volt, 15 és 66 beteg között változott.28
Komorbid szorongásos tünetek bipoláris zavarban
A bipoláris depresszió akut kezelésére 2 nagy, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat készült, az egyik olanzapinnal, a másik kvetiapinnal.33,34 Mindkét vizsgálatban a HAM-A pontszámok változását használták másodlagos kimeneti intézkedésként. Tohen és munkatársai33 695 beteg HAM-A pontszámát elemezték (placebo, n = 315; olanzapin, n = 309; olanzapin-fluoxetin kombináció , n = 71). A kiinduláskor a HAM-A pontszámok összehasonlíthatóak voltak a 3 csoportban, átlagosan 15,8-17,1 pont között. A 8 hetes kezelés után mind az olanzapin, mind az OFC szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál a HAM-A összpontszám csökkentésében. Az olanzapin monoterápia és az OFC között azonban nem volt különbség (2. ábra).
A quetiapin vizsgálatban a betegeket randomizálták 600 mg/d quetiapinnal (n = 180), 300 mg/d quetiapinnal (n = 181) vagy placebóval (n = 181) történő kezelésre.34 511 beteg (342, BPI; 169, BPII) HAM-A pontszámának változását elemezték. Az olanzapin vizsgálathoz hasonlóan a kiindulási HAM-A átlagpontszámok hasonlóak voltak a 3 csoportban, 18,6 és 18,9 pont között mozogtak. A 8. hét végén a kvetiapin mindkét dózisa szignifikánsan csökkentette a HAM-A összpontszámot a placebóhoz képest (2. ábra). Post hoc elemzésben a placebóhoz képest a kvetiapin szignifikánsan csökkentette a szorongó hangulat, a feszültség, a félelem, az álmatlanság és a depressziós hangulat HAM-A tételeit, valamint az intellektuális, szomatikus (izom-) és húgyúti tüneteket.35 Azonban csak a BPI-ben szenvedő betegeknél mutatkozott szignifikáns és robusztus csökkenés a HAM-A összpontszámban a placebóhoz képest (3. ábra).
A HATÁS LEHETSÉGES MECHANIZMUSAI
A szorongás neuronális alapja összetett és tisztázatlan, bár a szerotonerg rendszer szerepet játszhat. Újabban a dopamin rendszer részvételét is feltételezik az anxiogenezisben. Úgy vélik, hogy az amygdala és a mezolimbikus dopaminerg rendszerek fontos szerepet játszanak a kondicionált félelemben és szorongásban állatokban és a szorongásos zavarokban emberekben.36-38
A szorongást kiváltó környezetek fokozták a dopamin felszabadulását az amygdalában,37 a prefrontális kéregben,39,40 és más agyterületeken patkányoknál.41 A dopamin növekedése a prefrontális kéregben stressz vagy anxiogén beadás során teljesen blokkolható volt anxiolitikumokkal, például diazepammal42 vagy antidepresszánsokkal.43,44 A krónikus amfetamin kezelés által patkányokban kiváltott anxiogén-szerű válasz teljesen blokkolható volt haloperidol injekcióval.45 Hasonlóképpen, más antipszichotikumok is blokkolni tudták a kondicionált félelem elsajátítását.46-48
Az embereken végzett neuroimaging vizsgálatok kimutatták, hogy a stimulánsok által okozott fokozott dopaminfelszabadulás pozitívan korrelált a szorongásos tünetek növekedésével egészséges személyeknél.49-52 Ezek az állat- és humán vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dopaminhatás antipszichotikumokkal történő közvetlen blokkolása alternatív módja lehet a szorongásos tünetek csökkentésének.
Az ANTIPSYCHOTIKUMOK ALKALMAZÁSA SZORONGÁSBAN JOGOSULT?
A szorongásos zavarok kezelésében alkalmazott antipszichotikumokra vonatkozó jó minőségű adatok a trifluoperazinra korlátozódnak. Ez az egyetlen antipszichotikum, amelyet az FDA az elsődleges GAD rövid távú kezelésére engedélyezett. Jelenleg más antipszichotikumok alkalmazását primer vagy komorbid szorongásos zavarban off-labelnek kell tekinteni.
Noha a kiegészítő atípusos antipszichotikumok hasznosnak tűntek refrakter OCD vagy krónikus PTSD esetén, és a monoterápia hasznosnak tűnt szorongásos tünetekkel járó bipoláris depresszióban, az eredményeket megzavarta a kis mintaszám vagy a szorongás jellegének szisztematikus értékelésének hiánya. Ezért óvatosan kell eljárni e szerek alkalmazása során az elsődleges vagy komorbid szorongásos tünetek/betegségek esetén.
A szorongás nagyon bonyolult jelenség. Egyelőre nincs egyetlen olyan szer, amely minden betegnél hatékonyan és biztonságosan alkalmazható lenne. Az antidepresszánsok, antipszichotikumok, benzodiazepinek és egyéb szerek kockázatainak és előnyeinek szisztematikus mérlegelését kell elvégezni a kezelés megkezdése előtt.
SPEciális megfontolások
Mivel nincsenek olyan hatékonysági adatok, amelyek alátámasztanák bármely szer alkalmazását a bipoláris zavarban szenvedő betegek komorbid szorongásos zavarának kezelésében, figyelmet kell fordítani a lehetséges mellékhatásokra. Az antidepresszánsok esetében a nem bipoláris zavarban szenvedő betegeknél tapasztalt gyakori mellékhatásokon túlmenően a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél a kezeléssel összefüggő mánia/hypománia jelentkezhet. E kockázat minimalizálása érdekében a megfelelő hangulatstabilizáló kezelés elengedhetetlen, ha antidepresszáns alkalmazása javallt. A bipoláris zavarban szenvedő és a kórtörténetben szereplő anyaghasználati zavarral, különösen a jelenlegi anyaghasználati zavarral küzdő betegeknél a benzodiazepinek visszaélési/függőségi potenciálja miatt a benzodiazepinek alkalmazását gondosan dokumentálni és ellenőrizni kell. Hosszú felezési idejű szer alkalmazása minimalizálhatja a visszaélés vagy elvonás kockázatát.
Bár az antipszichotikumok nem jelentenek kockázatot a mánia/hipománia vagy a visszaélés/függőség szempontjából bipoláris zavar esetén, a lehetséges káros hatások terhét nem lehet figyelmen kívül hagyni. Az atipikus antipszichotikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek (EPS) alacsonyabb előfordulási gyakorisága a tipikus szerekhez képest arra késztette a klinikusokat, hogy alkalmazásukat előnyben részesítsék, de az atipikus antipszichotikumok által kiváltott EPS előfordul a skizofrénia vagy az akut mánia kezelése során. Ennél is fontosabb, hogy – bár ellentmondásos – bizonyíték van arra, hogy a bipoláris zavar az EPS kockázati tényezője. Hasonlóképpen, metabolikus rendellenességekről számoltak be olyan skizofréniában szenvedő betegeknél, akiket tipikus vagy atípusos antipszichotikumokkal kezelnek. Ezért az antipszichotikumokkal kezelt betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a metabolikus szindróma és a mozgászavarok szempontjából, függetlenül a gyógyszercsoporttól.
Összefoglalás
Nincs olyan farmakológiai vizsgálat, amelyet bipoláris zavarban és specifikus komorbid szorongásos zavarban szenvedő betegek kohorszára terveztek volna. Az alacsony dózisú trifluoperazin jól tolerálható és jobb volt a placebónál az elsődleges GAD rövid távú kezelésében27. Az atípusos antipszichotikummal (risperidon, olanzapin vagy quetiapin) végzett kiegészítő kezelés jobb volt a placebónál a refrakter OCD vagy krónikus PTSD kezelésében, de ezeket a vizsgálatokat megzavarta a kis mintanagyság.
Az olanzapin és a quetiapin előzetes adatai a szorongásos tünetek csökkentésében bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél arra utalnak, hogy ez a szercsoport ígéretes lehet a bipoláris zavarral komorbid szorongásos zavarok kezelésében. Sürgősen szükség van a különböző atipikus antipszichotikus szerek nagy, randomizált, kontrollált vizsgálataira bipoláris zavarban és komorbid specifikus szorongásos zavarokban szenvedő betegeknél, különösen azoknál, akik szenvednek szerhasználati zavarban.
Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C, et al. The epidemiology of
DSM-III-R
bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med. 1997;27:1079-1089.
Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of bipolar I disorder and axis I and II disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions.
J Clin Psychiatry.
2005;66:1205-1215.
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR, et al; VA Cooperative Study No. 430 Team. A szorongás, a szubsztancia és a kombinált komorbiditás prevalenciája és elkülönült korrelációi egy bipoláris zavarral küzdő, több helyszínen vizsgált közszférabeli mintában.
J Affect Disord
. 2005;85:301-315.
Gao K
,
Ganocy SJ, Bilali S, et al. Pragmatikus megfontolás a szorongásos zavar és a szerhasználati zavar komorbid előfordulásában gyorsan ciklikus bipoláris zavarban szenvedő betegeknél. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 51.
Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study.
JAMA.
1990;264:2511-2518.
Brown ES, Suppes T, Adinoff B, et al. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis?
J Affect Disord.
2001;65:105-115.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to history illness variables in 288 patients with bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2001;158:420-426.
Chengappa KNR, Levine J, Gershon S, Kupfer DJ. A szerrel vagy alkohollal való visszaélés és függőség életprevalenciája a bipoláris I. és II. rendellenességben szenvedő személyek körében egy önkéntes regiszterben.
Bipolar Disord.
2000;2:191-195.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry.
2004;161:2222-2229.
Schurhoff F, Bellivier F, Jouvent R, et al. Early and later onset bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness?
J Affect Disord
. 2000;58:215-221.
Carter TD, Mundo E, Parikh SV, Kennedy JL. A korai életkor a bipoláris zavar rossz kimenetelének kockázati tényezőjeként.
J Psychiatr Res.
2003;37:297-303.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BP).
Biol Psychiatry
. 2004;55:875-881.
Young LT, Cooke RG, Robb JC, et al. Anxious and non-anxious bipolar disorder.
J Affect Disord
. 1993;29:49-52.
Frank E, Cyranowski JM, Rucci P, et al. Az élethosszig tartó pánikspektrum tüneteinek klinikai jelentősége a bipoláris zavarban szenvedő betegek kezelésében.
Arch Gen Psychiatry
. 2002;59:905-911.
Feske U, Frank E, Mallinger A, et al. Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2000;157:956-962.
Henry C, Van de Bulke D, Bellivier F, et al. Anxiety disorders in 318 bipolar patients: prevalence and impact on illness severity and response to mood stabilizer.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:331-335.
Perugi G, Toni C, Frare F, et al. Obsessive-compulsive-bipoláris komorbiditás: a klinikai jellemzők és a kezelés kimenetelének szisztematikus vizsgálata.
J Clin Psychiatry.
2002;63:1129-1134.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, et al. Impact of comorbid anxiety disorders on outcome in a cohort of patients with bipolar disorder.
J Clin Psychiatry
. 2004;65: 1106-1113.
Gao K,Bilali S, Conroy C, et al. A komorbid szorongásos zavar és a szerhasználati zavar klinikai hatásai a gyors ciklusú bipoláris zavarban szenvedő betegekre. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 217.
Simon NM, Otto WM, Weiss RD, et al. Pharmacotherapy for bipolar disorder and comorbid conditions: baseline data from STEP-BD.
J Clin Psychopharmacol
. 2004; 24:512-520.
Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes form the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry
. 2006;163: 217-224.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials.
Am J Psychiatry.
2004; 161:1537-1547.
Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepresszánsok okozta mánia és ciklusgyorsulás: a controversy revisited.
Am J Psychiatry
. 1995;152:1130-1138.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, et al. A divalproex fenntartó hatékonysága a bipoláris depresszió megelőzésében.
Neuropszichofarmakológia
. 2003;28:1374-1382.
Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. A hangulati polaritás hipomániára vagy mániára való átváltásának kockázata bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél a hangulatstabilizátorok kiegészítőjeként alkalmazott venlafaxin, szertralin és bupropion akut és fenntartó vizsgálatai során.
Am J Psychiatry
. 2006; 163:232-239.
Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, et al. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders.
Psychiatr Serv
. 2003;54:1395-1401.
Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. A generalizált szorongásos zavar hatékony rövid távú kezelése trifluoperazinnal.
J Clin Psychiatry
. 1986;47:170-174.
Gao K, Muzina D, Gajwani P, Calabrese JR. A tipikus és atipikus antipszichotikumok hatékonysága primer és komorbid szorongásos tünetek vagy zavarok esetén: áttekintés.
J Clin Psychiatry
. 2006;67:1327-1340.
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al. Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder: a placebo controlled study.
Biol Psychiatry
. 2006;59:211-215.
Cassano GB, Castrogiovanni P, Mauri M, et al. Multicentrikus kontrollált vizsgálat fóbiás-megszállott pszichoneurozisban: a klórimipramin és haloperidollal és diazepammal való kombinációjának hatása.
Prog Neuropsychopharmacol
. 1981;5:129-138.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refrakter obsessive compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with or without tics.
Arch Gen Psychiatry
. 1994;51:302-308.
Saxena S, Wang D, Bystritsky A, et al. Risperidone augmentation of SRI treatment for refrakter obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychiatry
. 1996;57:303-306.
Tohen M, Vieta E, Calabrese JR, et al. Az olanzapin és az olanzapin-fluoxetin kombináció hatékonysága a bipoláris depresszió kezelésében.
Arch Gen Psychiatry
. 2003;60:1079-1088.
Calabrese JR, Macfadden W, McCoy R, et al. Double-blind, placebo-kontrollált vizsgálat a quetiapinről bipoláris depresszióban.
Am J Psychiatry
. 2005;162:1351-1360.
Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; for the BOLDER Study Group. Quetiapin a szorongás kezelésében I. vagy II. bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél: egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat másodlagos elemzése
. J Clin Psychiatry
. 2006;67:355-362.
Shekhar A, Sajdyk TJ, Gehlert DR, et al. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular response.
Ann N Y Acad Sci.
2003;985:308-325.
Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning.
Prog Neurobiol
. 2004;74:301-320.
Vianna MR, Coitinho AS, Izquierdo I. A hippokampusz és az amygdala szerepe a félelem motiválta tanulás kihalásában.
Curr Neurovasc Res
. 2004;1:55-60.
Wedzony K, Machowiak M, Fijal K, et al. Evidence that conditioned stress enhances outflow of dopamine in rat prefrontal cortex: a search for the influence of diazepam and 5-HT1A agonists.
Synapse.
1996;24:240-247.
Yoshioka M, Matsumoto M, Togshi H, et al. Effect of conditioned fear stress on dopamine release in the rat prefrontal cortex.
Neurosci Lett
. 1996;209:201-203.
Ladurelle N, Roques BP, Dauge V. Patkányok áthelyezése családi környezetből új környezetbe meghosszabbítja a CCK8 által kiváltott extracelluláris dopamin kiáramlás növekedését a hátsó nucleus accumbensben.
J Neurosci
. 1995; 15:3118-3127.
Hegarty AA, Vogel WH. Az akut és krónikus diazepám kezelés hatása a stressz által kiváltott változásokra a kérgi dopaminban patkányban.
Pharmacol Biochem Behav.
1995;52:771-778.
Dazzi L, Spiga F, Pira L, et al. Inhibition of stress- or anxiogenic-drug-induced increases in dopamine release in the rat prefrontal cortex by long-term treatment with antidepressant drugs.
J Neurochem
. 2001;76:1212-1220.
Dazzi L, Serra M, Spiga F, et al. Prevention of the stress-induced increase of the frontal cortical dopamine efflux of free moving rats by long-term treatment with antidepressant drugs.
Eur Neuropsychopharmacol
. 2001; 11:343-349.
Cancela LM, Basso AM, Martijena ID, et al. A dopaminerg mechanizmus részt vesz a krónikus amfetamin kezelés által kiváltott “anxiogénszerű” válaszban: viselkedési és neurokémiai vizsgálat.
Brain Res.
2001; 909:179-186.
Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior induced by conditioned fear.
Pharmacol Biochem Behav.
1996;55:195-201.
Ishida-Tokuda K, Ohno Y, Sakamoto H, et al. Evaluation of perospirone (SM-9018), a novel serotonin-2 and dopamine-2 receptor antagonist, and other antipsychotics in the conditioned fear stress-induced freezing behavior model in rats.
Jpn J Pharmacol
. 1996;72:119-126.
Cavazzuti E, Bertolini A, Vergoni AV, et al. l-Sulpiride, alacsony, nem neuroleptikus dózisban, megakadályozza a kondicionált félelem stressz által kiváltott fagyasztó viselkedést patkányokban.
Psychopharmacology (Berl).
1999;143:20-23.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Imaging endogenous dopamine competition with raclopride in the human brain.
Synapse
. 1994;16:255-262.
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine challenge.
J Nucl Med
. 1995;36:1182-1190.s