KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
A dolasetron-mezilát és aktív metabolitja, a hidrodolasetron (MDL 74,156) szelektív szerotonin 5-HT3 receptor antagonisták, amelyekről nem mutatkozik aktivitás más ismert szerotonin receptorokon, és alacsony affinitással rendelkeznek a dopamin receptorokhoz. A szerotonin 5-HT3 receptorok a periférián a vagus idegvégződésein és centrálisan az area postrema kemoreceptor trigger zónájában találhatók. Úgy gondolják, hogy a kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből felszabaduló szerotoninnal okoznak hányingert és hányást, majd a felszabaduló szerotonin aktiválja a vagus efferenseken elhelyezkedő 5-HT3 receptorokat a hányási reflex beindítása érdekében.
A dolasetron-mezilát által okozott akut, általában reverzibilis EKG-változásokat (PR és QTc meghosszabbodás; QRS kiszélesedés) egészséges önkénteseken és kontrollált klinikai vizsgálatokban is megfigyelték. A dolasetron aktív metabolitjai blokkolhatják a nátriumcsatornákat, ami nem függ össze az 5-HT3 receptorokat blokkoló képességével. A QTc-meghosszabbodás elsősorban a QRS-tágulásnak köszönhető. Úgy tűnik, hogy a dolasetron mind a depolarizációs, mind – kisebb mértékben – a repolarizációs időt meghosszabbítja. Az EKG-változások nagysága és gyakorisága a dózissal nőtt (a hidrodolasetron, de nem az alapvegyület plazma csúcskoncentrációjával összefüggésben). Ezek az EKG-intervallum-meghosszabbodások általában 6-8 órán belül visszaálltak az alapértékre, de néhány betegnél a 24 órás követéskor is fennálltak. A dolasetron-mezilát adagolása kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolja a vérnyomást.
Egészséges önkénteseken (N=64) a dolasetron-mezilát egyszeri intravénás adagokban, 5 mg/kg-ig nem okozott hatást a pupillaméretre vagy az EEG-tracingek érdemi változásaira. A neuropszichiátriai tesztek eredményei azt mutatták, hogy a dolasetron-mezilát nem változtatta meg a hangulatot vagy a koncentrációt. A dolasetron napi többszörös dózisai nem voltak hatással a vastagbél tranzitjára emberekben. A dolasetron-mezilátnak nincs hatása a plazma prolaktin koncentrációjára.
Farmakokinetika emberben
Az intravénás dolasetron-mezilát gyorsan eliminálódik (t½< 10 perc) és teljesen metabolizálódik a klinikailag leginkább releváns fajjá, hidrodolaszetronná.
A dolasetron hidrodolaszetronná történő redukcióját egy ubiquitikus enzim, a karbonil reduktáz közvetíti. A citokróm P-450 (CYP)IID6 elsősorban a hidrodolasetron későbbi hidroxilálásáért felelős, a hidrodolasetron N-oxidációjáért pedig mind a CYPIIIA, mind a flavin-monooxigenáz felelős.
A hidrodolasetron változatlanul kiválasztódik a vizelettel (a beadott intravénás adag 53,0%-a). Egyéb vizeletmetabolitok közé tartoznak a hidroxilált glükuronidok és az N-oxid.
A hidrodolasetron gyorsan megjelent a plazmában, a maximális koncentráció körülbelül 0,6 órával az intravénás kezelés befejezése után jelentkezett, és 24 felnőttnél 7,3 órás átlagos felezési idővel (%CV=24) és 9,4 ml/perc/kg (%CV=28) látszólagos clearance-szel eliminálódott. A hidrodolasetron több úton eliminálódik, beleértve a vesekiválasztást és a metabolizmust követően főként glükuronidációt és hidroxilációt. A hidrodolasetron lineáris farmakokinetikát mutat az 50 és 200 mg közötti intravénás dózistartományban, és ezek függetlenek az infúziós sebességtől. Az 50 mg-nál kisebb dózisokat nem vizsgálták. A beadott dózis kétharmada a vizelettel, egyharmada pedig a széklettel nyerhető vissza. A hidrodolasetron széles körben eloszlik a szervezetben, átlagos látszólagos eloszlási térfogata 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) felnőtteknél.
A hidrodolasetron 69-77%-a a plazmafehérjéhez kötődik. Egy 14C-jelölt dolasetronnal végzett vizsgálatban a radioaktivitás vérsejtekre történő eloszlása nem volt kiterjedt. A hidrodolasetron kötődése az α1-savas glikoproteinhez körülbelül 50%. A hidrodolasetron farmakokinetikája férfiaknál és nőknél lineáris és hasonló.
A hidrodolasetron farmakokinetikáját speciális és célzott betegcsoportokban az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) intravénás beadását követően az 1. táblázat foglalja össze. A hidrodolasetron farmakokinetikája hasonló felnőtt (fiatal és idős) egészséges önkéntesekben és kemoterápiás szereket kapó felnőtt daganatos betegekben. A hidrodolasetron látszólagos clearance-a gyermek- és serdülőkorú betegeknél 1,4-szer-kétszer nagyobb, mint felnőtteknél. Felnőtt rákbetegeknél a hidrodolasetron látszólagos clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Intravénás beadást követően a hidrodolasetron látszólagos clearance-ja súlyos májkárosodás esetén változatlan marad, súlyos vesekárosodás esetén pedig 47%-kal csökken. Idős betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd: ÓVALMASZATOK, Időseknél történő alkalmazás), illetve máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.
Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyet gyermekkori rákos betegeken (3-11 éves korig, N=25; 12-17 éves korig, N=21) végeztek, akiknek egyszeri 0,6, 1,2, 1,8 vagy 2,4 mg/kg adag ANZEMET injekciót adtak intravénásan, a látszólagos clearance értékek a legmagasabbak, a felezési idők pedig a legfiatalabb korcsoportban voltak a legalacsonyabbak. A 3-11 és a 12-17 éves korcsoportban, amelyek mindegyike 0,6 és 2,4 mg/kg közötti adagot kapott, az átlagos látszólagos clearance értékek 2, illetve 1,3-szor nagyobbak, mint az egészséges felnőttek esetében, akik ugyanezt az adagtartományt kapták.
Harminckét 3-11 éves (N=19) és 12-17 éves (N=13) korú rákos gyermekbeteg kapott 0,6, 1,2 vagy 1,8 mg/kg ANZEMET injekciót (dolasetron-mezilát injekció) alma- vagy alma-szőlőlőlével hígítva és szájon át beadva. Ebben a vizsgálatban az átlagos látszólagos clearance-ek 3-szor nagyobbak voltak a fiatalabb gyermekcsoportban és 1,8-szor nagyobbak az idősebb gyermekcsoportban, mint az egészséges felnőtt önkéntesekben megfigyeltek. A gyermekbetegek ezen spektrumában a maximális plazmakoncentrációk 0,6-0,7-szeresei voltak a hasonló dózisban kapott egészséges felnőtteknél megfigyelteknek.
Egy farmakokinetikai vizsgálatban 18 gyermekbeteg (2-11 éves korú), általános érzéstelenítéssel végzett műtéten átesett és egyszeri 1.2 mg/kg ANZEMET injekció (dolaszetron-mezilát injekció) intravénás adagját , a hidrodolaszetron átlagos látszólagos clearance nagyobb (40%) és a terminális felezési idő rövidebb (36%) volt, mint az ugyanilyen adagot kapó egészséges felnőtteknél.
12 2 és 12 év közötti gyermekbeteg esetében, akik 1,2 mg/kg ANZEMET injekciót (dolasetron-mezilát injekció) kaptak alma- vagy alma-szőlőlében hígítva és szájon át adva, az átlagos látszólagos clearance 34%-kal nagyobb és a felezési idő 21%-kal rövidebb volt, mint az azonos adagot kapó egészséges felnőtteknél.
1. táblázat. A plazma hidrodolaszetron farmakokinetikai értékei az ANZEMET injekció (dolaszetron-mezilát injekció) intravénás beadását követően *
| . Életkor (év) |
Dózis | CLapp (ml/perc/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/ml) |
|
| Fiatal egészséges önkéntesek (N=24) | 19-.40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Idősebb egészséges önkéntesek (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Rákos betegek | |||||
| Felnőttek (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Serdülők (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Gyermekek (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Gyermeksebészeti betegek (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Súlyos vese elégtelenségben szenvedő betegek (N=12) (kreatinin clearance ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: látszólagos clearance t½: terminális eliminációs felezési idő ( ): variációs együttható %-ban *: átlagértékek †: populációkinetikai vizsgálat eredményei ‡: felnőttkori rákvizsgálat eredményei (adag=1.8 mg/kg, N=8) §: serdülőkből származó eredmények (dózis=1,8 mg/kg, N=7) ||: gyermekekből származó eredmények (dózis=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Klinikai vizsgálatok
Rákos kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése
ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) intravénásan adagolva 1.8 mg/kg adagban hasonló eredményeket adott a hányinger és hányás megelőzésében, mint a többi, aktív összehasonlítóként vizsgált szelektív szerotonin 5-HT3 receptor antagonista. Hatékonyabb volt, mint a metoklopramid. A hatékonyságot a teljes válaszarányon (0 hányási epizód és mentőgyógyszer nélkül) alapozták meg.
Ciszplatin alapú kemoterápia
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban 226 (160 férfi és 66 nő) ≥ 80 mg/m2 ciszplatint kapó felnőtt rákos betegnél hasonlították össze az ANZEMET injekció egyszeri intravénás adagját metoklopramiddal. Az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 1,8 mg/kg dózisban szignifikánsan hatékonyabb volt a metoklopramidnál
a kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésében ebben a vizsgálatban (2. táblázat).
2. táblázat. A ciszplatin kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzése*
| ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 1.8 mg/kg† |
Metoklopramid‡ | p-érték | |
| Betegek száma | 72 | 69 | |
| Reagálás 24 órán belül | |||
| Teljes válasz§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Hányinger Scorell | 4 | 30 | 0.0400 |
| *: Dózis ≥ 80 mg/m2 †: Adagolás intravénásan ‡: 3 mg/kg intravénás bólus és 0,5 mg/kg/h intravénásan 8 órán keresztül §: Nincs hányási epizód és nincs mentőgyógyszer. ||: Medián 24 órás változás a kiindulási hányinger pontszámhoz képest a vizuális analóg skála (VAS) segítségével: Pontszámtartomány 0=”nincs” és 100=”olyan rosszullét, amilyen csak lehet.” |
|||
A második randomizált, kettős vak vizsgálatban 609 (377 férfi és 232 nő) ≥ 70 mg/m2 ciszplatint kapó felnőtt rákos betegnél hasonlították össze az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) egyszeri intravénás adagját az intravénás ondansetronnal. Az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) egyszeri intravénás 1,8 mg/kg-os adagja egyenértékűnek bizonyult az ondansetron egyszeri intravénás 32 mg-os adagjával (3. táblázat).
3. táblázat. A ciszplatin kemoterápia okozta hányinger és emezis megelőzése*
| ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-érték | |
| Betegek száma | 198 | 206 | |
| Válasz 24 óra alatt | |||
| Teljesen Válasz§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Hányinger Scorell | 10 | 16 | NS |
| *: Dózis ≥ 70 mg/m2 †: Adagolás intravénásan ‡: Beleértve 12 beteget, akik 3 adag 0,15 mg/kg ondansetront kaptak intravénásan. §: Nincs hányási epizód és nincs mentőkezelés. ||: Medián 24 órás változás a kiindulási hányinger pontszámhoz képest a vizuális analóg skála (VAS) segítségével: Pontszámtartomány 0=”nincs” és 100=”olyan rosszullét, amilyen csak lehet.” |
|||
Egy másik randomizált, kettős vak vizsgálatban 474 (315 férfi és 159 nő) ≥ 80 mg/m2 ciszplatin kemoterápiában részesülő betegnél hasonlították össze az ANZEMET egyszeri IV adagját a granisetron egyszeri 3 mg-os IV adagjával.
Az ANZEMET egyszeri intravénás 1,8 mg/kg-os adagja hasonló eredményeket adott, mint a granisetroné.
Ciklofoszfamid alapú kemoterápia
Az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) vizsgálatában 309 betegnél (96 férfi és 213 nő), akik mérsékelten emetogén kemoterápiában, például ciklofoszfamid alapú kezelésben részesültek, egyszeri intravénás 1.8 mg/kg adag ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) egyenértékű volt a metoklopramiddal, amelyet 2 mg/kg intravénás bólus formájában adtak be, majd 3 mg/kg intravénásan 8 órán keresztül. A teljes válaszok aránya 63%, illetve 52% volt, p=0,12.
Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting
ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) intravénásan adagolva 12.5 mg körülbelül 15 perccel az általános kiegyensúlyozott anesztézia (rövid hatású barbiturát, dinitrogén-oxid, narkotikum és fájdalomcsillapító, valamint vázizomrelaxáns) megszűnése előtt szignifikánsan hatékonyabb volt a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. Nagyobb dózisok esetén nem tapasztaltak fokozott hatékonyságot.
Egy vizsgálatban 635 laparoszkópos beavatkozáson átesett sebésznőnél 635 nőnél összehasonlították az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 12,5, 25, 50 és 100 mg-os egyszeri intravénás adagjait placebóval. Az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 12,5 mg-os dózisban statisztikailag jobb volt a placebónál a teljes válasz (nincs hányás, nincs mentőgyógyszer) tekintetében (p=,0003). A teljes válasz aránya 50%, illetve 31% volt.
Egy másik vizsgálatban 1030 (722 nő és 308 férfi) sebészeti betegnél hasonlították össze az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) 12,5, 25, 50 és 100 mg-os egyszeri intravénás adagját placebóval. A nőknél a 12,5 mg-os adag statisztikailag jobb volt a placebónál a teljes válasz tekintetében. A teljes válasz aránya 50%, illetve 40% volt. Férfiaknál azonban a teljes válasz tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség egyik ANZEMET adag és a placebo között sem.
Posztoperatív hányinger és/vagy hányás kezelése
Két randomizált, kettős vak vizsgálatban összehasonlították az ANZEMET injekció (dolasetron-mezilát injekció) egyszeri, intravénásan adott 12.5, 25, 50 és 100 mg placebóval szemben 124 férfi és 833 női betegnél, akiket kiegyensúlyozott általános érzéstelenítésben műtöttek, és akiknél korai posztoperatív hányinger vagy hányás jelentkezett, amely hányáscsillapító kezelést igényelt.
Mindkét vizsgálatban a 12,5 mg ANZEMET intravénás adagja statisztikailag jobb volt a placebónál a teljes válasz (nincs hányás, nincs menekülő gyógyszer) tekintetében. A magasabb dózisoknál nem tapasztaltak szignifikáns hatékonyságnövekedést.