Atracurium.
Az atracurium, egy köztes időtartamú izomrelaxáns, nem specifikus észterekkel metabolizálódik és spontán lebomlik Hofmann-bomlással. Mindkét folyamat érzékeny a pH-ra és a hőmérsékletre. Fiziológiás körülmények között az atrakurium lebomlása elsősorban észter-hidrolízis útján történik; a Hofmann-elimináció kisebb szerepet játszik. A hiányos vagy abnormális butil-kolinészterázok kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolják az atrakurium lebomlását. Más kutatókkal közösen vizsgáltuk az életkor és a hatásos inhalációs anesztetikumok hatását az atracurium dózis-válasz kapcsolatára csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél.80-84 A testsúly alapján (μg/kg) az atracurium ED95 értéke hasonló volt az 1-6 hónapos csecsemőknél és a serdülőknél, míg a gyermekeknél magasabb volt a dózisigény. A felület (μg/m2) alapján az atrakurium ED95-je hasonló volt a gyermekeknél és a serdülőknél, és az atrakurium ED95-je (mg/m2) a csecsemőknél sokkal alacsonyabb volt. Ekvipotens dózisok (1 × ED95) esetén a hatás időtartama (az injekció beadásától a 95%-os gyógyulásig eltelt idő) csecsemőknél 23 perc, gyermekeknél és serdülőknél 29 perc volt, míg felnőtteknél 44 perc. Az injekciótól a T25-ig (azaz a 25%-os neuromuszkuláris átvitelig) eltelt idő csecsemőknél 10 perc, gyermekeknél és serdülőknél 15 perc, felnőtteknél pedig 16 perc volt. T25-nél kiegészítő dózisokra van szükség a relaxáció fenntartásához a műtéthez. Az ED95 nagyobb többszöröseinél a hatás időtartama hosszabb, de a T5-től a T25-ig eltelt idő azonos. A hatás rövidebb időtartama a csecsemőknél a farmakokinetika különbségét jelentheti. Az atracurium farmakokinetikája csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél eltérő. A megoszlási térfogat nagyobb és az eliminációs felezési idő látszólag rövidebb csecsemőknél, mint gyermekeknél vagy felnőtteknél. Ezen okok miatt a csecsemőkben a clearance gyorsabb.
Brandom és munkatársai80 hígított atracurium (200 μg/ml) folyamatos infúzióját alkalmazták bólusinfúzió után a neuromuszkuláris blokád 95% ± 5%-os szinten tartására. Az állandósult állapotú blokád ilyen mértékű fenntartásához nitrogén-oxid, tiopentál és narkotikus érzéstelenítés mellett 8-10 μg/kg/min volt szükséges a kezdeti bólus után. Hosszan tartó infúzió esetén nem tapasztaltak felhalmozódást; a neuromuszkuláris átvitel helyreállása azonnali volt. A neuromuszkuláris transzmisszió helyreállása azonos mértékű blokádtól mindhárom anesztetikumnál hasonló volt. Ezekből az adatokból megbecsülhető az atracurium eltávolítása. Állandósult állapotban az infúziós sebesség (Iss) megegyezik az atracurium eltávolítási sebességével (Rss). Az eltávolítás közvetlenül kapcsolódik a clearance-hez és a CPss 95-hez. Gyermekeknél az úgynevezett kiegyensúlyozott anesztézia során a CPss 95 körülbelül 2 μg/ml. A gyermekeknél a dinitrogén-oxid és narkotikus érzéstelenítés során az atracurium infúziós igénye összehasonlítható a felnőttek több korcsoportjában hasonló érzéstelenítés során tapasztaltakkal. d’Hollander és munkatársai85 megállapították, hogy a 16 és 85 év közötti betegeknél az állandósult állapotú atracurium infúziós sebessége átlagosan 14,4 mg/m2/óra volt; ez 240 mg/m2/percnek felel meg. Ez az érték hasonló az általam megállapított 226 mg/m2/perchez. Az atrakurium eliminációja nem függ a vesétől vagy a májtól, mivel a Hofmann-elimináció és az észter-hidrolízis révén biodegradálódik. Az alapvegyület és metabolitjai azonban általában megtalálhatók az epében és a vizeletben.86 Mivel az atracurium kiválasztása nem függ a vesétől, eliminációs felezési ideje és hatástartama nem hosszabbodik meg veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 115-10. táblázat).87-89 Fahey és munkatársai87 nem találtak változást az atracurium kinetikájában, hatástartamában és a regenerálódás sebességében ezeknél a betegeknél. Hunter, Jones és Utting88 szintén nem találtak különbséget a hatás időtartamában.
Az atracurium 10 optikai és geometriai izomer keveréke.90 Az R-R91 optikai izomer cisz-cisz konfigurációban, a ciszatracurium körülbelül 1,5-szer erősebb, mint az atracurium, és nagy dózisban nem szabadít fel hisztamint.92 A ciszatracurium látszólag elsősorban Hofmann-eliminációval, pH-függő kémiai lebomlással, laudanozin és monokvaterner akrilát kezdeti képződésével bomlik le. A plazma-észterázok a monokvaterner akrilátot monokvaterner alkohollá hidrolizálják; a további Hofmann-elimináció egy másik laudanozin-molekulát képezhet. A veseelégtelenség vagy májbetegség minimális hatással van a ciszatracurium farmakodinamikájára.24, 93 Mivel a ciszatracurium hatásosabb, mint az atracurium, kevesebb laudanozin halmozódik fel a betegekben a hosszabb infúzió bólusát követően. Dhonneur és munkatársai94 ciszatracúriumot másfél-8 napig infundáltak akut légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegeknél. A ciszatracurium kiürülése alig különbözött az egészséges betegeknél tapasztaltaktól, és a laudanozin plazmakoncentrációja kevesebb mint 1200 ng/ml volt. Reich és munkatársai95 ciszatracúriumot infundáltak csecsemőknél veleszületett szívműtét után. A ciszatracurium tisztulása magas volt, és a reziduális blokád időtartama alacsony. A laudanozin plazmakoncentrációja kevesebb mint 2000 ng/ml volt.
A laudanozin az atracurium lebomlásának fő végterméke.84, 96 Az atracurium metabolizmusának melléktermékei nem rendelkeznek neuromuszkuláris blokkoló hatással, és a máj és a vese választja ki őket.86 Az atracurium metabolizmusának melléktermékei a májban és a vesében ürülnek ki, 97 A laudanozin máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél felhalmozódik, és szérumkoncentrációja hosszabb ideig emelkedett marad.98 Nagy dózisban a laudanozin kutyákban és nyulakban91 központi idegrendszeri stimulációt okoz, macskákban azonban nem.99 Nyulakban a halotán minimális alveoláris koncentrációját (MAC) is növeli,100 és kutyákban halotán-anesztézia során elektroenkefalográfiás ébresztési változásokat okoz.101 A laudanozin felhalmozódásával megfigyelt káros hatások részben a neuronális nikotinreceptorokkal (pl. α4β2 és α3β4 receptorokkal) való kölcsönhatásnak tulajdoníthatók.102 A laudanozin klinikai jelentőségét veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, különösen az atracurium ismételt adagolása után, nem határozták meg. Az atrakuriumot azonban 22-106 órán keresztül infundálták betegeknél káros hatás nélkül.97