Abstract
A gombamérgezés az akut májelégtelenség (ALF) viszonylag ritka oka. Jelen tanulmány az Amanita phalloides lenyelése következtében kialakuló ALF patogenezisét, klinikai jellemzőit, prognosztikai mutatóit és terápiás stratégiáit elemzi, amely a gombamérgezések leggyakoribb és leghalálosabb okát jelenti. Az Amanita phalloides okozta májkárosodás az amanitinekkel, erős toxinokkal áll összefüggésben, amelyek gátolják az RNS-polimeráz II-t, ami hiányos fehérjeszintézist és sejtnekrózist eredményez. Egy tünetmentes késleltetési fázis után a klinikai képet a gyomor-bélrendszeri tünetek jellemzik, majd a máj és a vese érintettsége következik. Az amatoxinmérgezés ALF-be és végül halálba torkollhat, ha nem kerül sor májtranszplantációra. Az Amanita phalloides mérgezést követő halálozási arány 10-20% között mozog. Az amatoxinmérgezés kezelése előzetes orvosi ellátásból, szupportív intézkedésekből, méregtelenítő terápiákból és ortotópos májátültetésből áll. A kezelés bármelyik módjának klinikai hatékonyságát nehéz bizonyítani, mivel randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokról nem számoltak be. Az extracorporalis májasszisztens eszközök alkalmazása, valamint a segédmájtranszplantáció további terápiás lehetőségeket jelenthet.
1. Bevezetés
Az akut májelégtelenséget (ALF) okozhatja a kivételesen erős hepatotoxinokat tartalmazó gombák lenyelése . A gombamérgezések közül az amatoxin szindróma elsődleges jelentőségű, mivel a halálos kimenetelű esetek mintegy 90%-áért felelős . Jellemzője a tünetmentes lappangási időszak, amelyet a gasztrointesztinális és hepatotoxikus fázis követ, és amely végül többszervi elégtelenséghez és halálhoz vezet.
Bár a gombamérgezések pontos előfordulási gyakoriságát nem lehet pontosan megbecsülni a feltehetően viszonylag nagyszámú aluljelentett esetek miatt, az amatoxinmérgezés világszerte problémát jelent. Nyugat-Európából évente körülbelül 50-100 halálos kimenetelű esetet jelentenek, az Egyesült Államokban ritkábban fordul elő; azonban Afrikából, Ázsiából, Ausztráliából, valamint Közép- és Dél-Amerikából is leírtak amatoxinmérgezéses eseteket .
Amatoxinmérgezést a három nemzetségbe tartozó gombafajok, az Amanita, Galerina és Lepiota okozzák, a legtöbb halálos áldozatot az Amanita phalloides, közismert nevén a halálos sapka okozza (1. ábra).
Az Amanita phalloides gomba, közismert nevén a halálos sapka képe.
A gombamérgezések leggyakoribb és leghalálosabb okaként jelen írás az Amanita phalloides mérgezés következtében fellépő ALF patogenezisét, klinikai jellemzőit, prognosztikai mutatóit és terápiás stratégiáit elemzi.
2. Az Amanita toxicitás mechanizmusa és a májkárosodás patogenezise
Az Amanita phalloides toxicitása két különböző toxincsoporthoz kapcsolódik: a fallotoxinokhoz és az amatoxinokhoz.
A fallotoxinok legalább hét vegyületből állnak, amelyek mindegyike hét hasonló peptidgyűrűvel rendelkezik. Toxicitásuk az indolgyűrűn található kénatom tiamidkötésében rejlik. Ezek a toxinok az enterociták sejtmembránjának károsodását okozzák, és ezért felelősek a kezdeti gyomor-bélrendszeri tünetekért, a hányingerért, hányásért és hasmenésért, amelyeket szinte minden beteg mutat. Még ha a fallotoxinok erősen toxikusak is a májsejtekre, kevéssé járulnak hozzá az Amanita phalloides toxicitásához, mivel nem adszorbeálódnak a bélből, és nem jutnak el a májba .
Az amatoxinok byciklusos oktapeptidek, amelyeket legalább kilenc különböző vegyület alkot . Az amatoxinok közül az α-amanitin a fő összetevő, és a β-amanitinnel együtt valószínűleg felelős a toxikus hatásért . Főzéssel nem pusztulnak el, és hosszú ideig tartó hűtőtárolás után is jelen lehetnek a gombában . A halálos dózis nagyon alacsony: felnőtteknél már 0,1 mg/testtömegkilogramm is halálos lehet, és ez a mennyiség már egyetlen gomba elfogyasztásával is felszívódhat.
Amanitinek a bélhámon keresztül adszorbeálódnak és gyengén kötődnek a szérumfehérjékhez. A máj a fő érintett szerv, mivel ez az első szerv, amellyel a gyomor-bél traktusban történő felszívódás után találkozik . A májba jutva az amanitineket egy nem specifikus transzportrendszer szállítja a hepatocitákba, ami kiterjedt centrolobuláris nekrózist okoz . A felszívódott α-amanitin mintegy 60%-a kiválasztódik az epébe, és az enterohepatikus keringésen keresztül visszajut a májba . Azonban más szervek, különösen a vese, érzékenyek a toxicitására. Az amatoxinok nem kötődnek jelentősen a fehérjékhez, és a lenyelést követő 48 órán belül kiürülnek a plazmából . A glomerulus szűri őket, és a vesetubulusok visszaszívják őket, ami akut tubuláris nekrózist eredményez . Végül, az állatokon és embereken végzett post mortem vizsgálatok során sejtkárosodást találtak a hasnyálmirigyben, a mellékvesékben és a herékben is .
Amanitinek közvetlenül kölcsönhatásba lépnek az RNS-polimeráz II enzimmel az eukarióta sejtekben és gátolják a transzkripciót, ami az mRNS fokozatos csökkenését, hiányos fehérjeszintézist és sejthalált okoz. Emiatt aránytalanul nagymértékben érintettek a nagy sebességű fehérjeszintézistől függő, metabolikusan aktív szövetek, mint például a gyomor-bélrendszer sejtjei, a hepatociták és a vese proximális tekervényes tubulusai.
A többi lehetséges toxikus mechanizmus mellett felvetették, hogy az alfa-amanitin az endogén citokinekkel (pl. tumor nekrózis faktor) szinergiában hat, és ez az apoptózis indukcióján keresztül okozhat sejtkárosodást .
3. Klinikai jellemzők és diagnózis
Az Amanita phalloides mérgezés miatti klinikai kép az enyhe szubklinikai megjelenéstől a halálos fulmináns lefolyásig terjedhet. Ennek eredményeképpen nem minden Amanita phalloides-mérgezésben szenvedő betegnél alakul ki ALF és alakul ki halálos kimenetelű. A mérgezés általános súlyossága a bevitt toxin mennyiségétől és a bevétel és a kezelés megkezdése között eltelt időtől függ.
Az Amanita phalloides-mérgezés klinikai képét klasszikusan négy egymást követő fázisra osztják (1. táblázat).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(1) Lag fázis. Mivel a toxinok önmagukban nem irritálnak, a kezdeti fázist a tünetek hiánya jellemzi. A lappangási idő 6 és 40 óra között mozog, átlagosan körülbelül 10 óra. A korai diagnózis érdekében minden olyan esetben fontos az amatoxin-mérgezés gyanúja, amikor a gomba elfogyasztása és a tünetek megjelenése között viszonylag hosszú lappangási idő telik el, mivel más mérgező gombák, amelyek nem okoznak májérintettséget, általában sokkal korábban, 1-2 órával a lenyelést követően gyomor-bélrendszeri tüneteket váltanak ki .
(2) Gyomor-bélrendszeri fázis. Ezt a fázist hányinger, hányás, görcsös hasi fájdalom és súlyos váladékos hasmenés jellemzi. Mind a hasmenés, mind a hányás durván véres lehet. Ez a gasztroenterális fázis elég súlyos lehet ahhoz, hogy sav-bázis zavarokat, elektrolit-rendellenességeket, hipoglikémiát, dehidrációt és hipotenziót eredményezzen. Ez a második szakasz 12-24 óráig tart. Néhány óra múlva a beteg klinikailag javulni látszik, ha sikerült a dehidrációt korrigálni. A máj- és vesefunkciós vizsgálatok a betegségnek ebben a szakaszában általában normálisak. Ha a toxikus gombákkal való összefüggés nem derül ki, ezeket a betegeket tévesen gasztroenteritissel diagnosztizálhatják, és hazaengedhetik őket, ha kórházba kerülnek.
(3) Látszólagos lábadozás. A lenyelés után 36-48 órával a máj érintettségének jelei jelentkezhetnek. Ebben a harmadik szakaszban a gasztrointesztinális tünetek látszólagos javulása ellenére a toxinok hatása károsítja mind a májat, mind a veséket, ami a májenzim tesztek progresszív romlását eredményezi a szérum transzaminázok és a tejsavó dehidrogenáz emelkedésével. A máj érintettségének klinikai jelei végül a sárgaság megjelenésével alakulnak ki.
(4) Akut májelégtelenség. Az utolsó fázisban a transzaminázok drámaian emelkednek és a máj- és vesefunkció romlik, ami hyperbilirubinémiát, koagulopátiát, hipoglikémiát, acidózist, hepatikus encephalopátiát és hepatorenális szindrómát eredményez . A lenyelést követő 1-3 héten belül többszervi elégtelenség, disszeminált intravaszkuláris koaguláció, mesenteriális trombózis, görcsök és halál következhet be . Ezzel szemben a kedvező kimenetelű betegeknél a májfunkciós tesztek gyors javulása következik be, amit teljes gyógyulás és a normális életminőség helyreállítása követ.
A diagnózis a kórtörténet és a klinikai tünetek gondos értékelésén alapul, és laboratóriumi vizsgálatokkal megerősíthető. Az első feladat a klinikai megjelenés és a gombafogyasztás összekapcsolása, mivel az összefüggést elhomályosíthatja a tünetek megjelenése és a gombafogyasztás közötti késedelem. A gombamérgezésre gyanús betegek vagy a beteg hozzátartozóinak kikérdezésekor az orvosoknak részletes kórtörténetet kell felvenniük az elfogyasztásra vonatkozóan. A legfontosabb kérdések közé tartozik az elfogyasztott gomba leírása, a környezet, ahonnan a gombát szedték, az elfogyasztott különböző gombafajták száma, a fogyasztás előtti tárolás, a fogyasztás előtti elkészítés, a hasonló tünetek megjelenése olyan személyeknél, akik ugyanazt a gombát fogyasztották, valamint a gombafogyasztás és a tünetek megjelenése közötti időtartam. Az amanitinek ellenállnak a hőnek, és hosszú tárolási idő után is aktívak. Így más toxinokkal vagy bakteriális fertőzéssel ellentétben a főzés vagy a hosszan tartó hűtőtárolás kizárhatja a gombamérgezés más okait, de az Amanita phalloides okozta mérgezést nem.
A szérum amatoxinszintjének elemzése nem áll rendelkezésre rutinszerű klinikai használatra. Az egyetlen rendelkezésre álló specifikus laboratóriumi vizsgálat az amatoxinok kimutatása a vizeletben. Ennek az elemzésnek a szerepe a diagnózis megerősítése vagy kizárása, nem pedig a súlyosság osztályozása. Különböző analitikai módszereket alkalmazhatunk (RIA, ELISA, HPLC), amelyek rendkívül érzékenyek, hamis negatív eredmény nélkül, ha a lenyelést követő első 48 órában végezzük . Ezek az eljárások az alfa-amanitin vizeletre meglehetősen diffúzak és nem csak speciális központokban állnak rendelkezésre. Sajnos a hosszabb idő érvénytelenítheti a vizeletelemzés pontosságát. Továbbá az α-amanitin vizeletkoncentrációja és a májkárosodás súlyossága közötti kapcsolat nagyon gyenge .
Végül a diagnózis szempontjából döntő fontosságú lehet a megmaradt gombák mikológus általi azonosítása.
4. Kezelési stratégiák
Nincs specifikus amatoxin ellenszer. Az amatoxinmérgezés bármely kezelési módjának klinikai hatékonyságát nehéz bizonyítani, mivel randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokról nem számoltak be.
Az amatoxinmérgezés kezelése előzetes orvosi ellátásból, támogató intézkedésekből, specifikus terápiákból és májátültetésből áll. A specifikus kezelések detoxikációs eljárásokból és kemoterápiákból állnak. Az amatoxinmérgezés kezelésével kapcsolatos világméretű tapasztalatok teljes körű elemzését 2002-ben Enjalbert és munkatársai publikálták .
4.1. Előzetes orvosi ellátás
Az előzetes orvosi ellátás gasztrointesztinális dekontaminációs eljárásokból áll. E kezelések hatékonysága szorosan összefügg a korai kivitelezéssel. A hosszú tünetmentes látencia miatt ezen intézkedések klinikai hasznossága meglehetősen korlátozottnak tűnik. Az ipecakszirup beadásával kiváltott hányás, valamint a teljes bélöblítés alkalmazásának alátámasztására vagy kizárására nincs elegendő adat. A gyomormosást csak akkor szabad megfontolni, ha azt a lenyelést követően korán el lehet végezni .
4.2. Támogató intézkedések
Az első célnak a dehidráció, az elektrolit-rendellenességek és a metabolikus acidózis kezelésére kell irányulnia, amelyet a mérgezés gasztrointesztinális fázisa okoz.
4.3. Speciális intézkedések
4.3.1. Méregtelenítési eljárások
A méregtelenítési eljárások két különböző megközelítésből állnak: a bélrendszeri felszívódás csökkentése és a kiválasztás fokozása.
(1) Szájon át történő méregtelenítés. Az aktív szén ismételt adagolásával el kell kerülni a toxinok újrafelszívódását az enterohepatikus keringésük miatt, bár nincs bizonyíték arra, hogy alkalmazása javítja a klinikai eredményt. A gasztroduodenális aspirációt nasogastricus szondán keresztül javasolták egyedüli technikaként vagy aktív szénnel kombinálva az epefolyadék eltávolítására és az enterohepatikus keringés megszakítására, de ezen eljárások tényleges előnye nem dokumentált. Ha a hasmenés megszűnt, katartikumok alkalmazása ajánlott .
(2) Húgyúti méregtelenítés. Az intenzív erőltetett semleges diurézis már nem ajánlott, 4-5 napon át 100-200 ml/h vizeletürítés elegendő az amatoxinok veseeliminációjának fokozásához.
(3) Extracorporális tisztítási eljárások. A molekuláris adszorbens recirkulációs rendszerrel (MARS) történő kezelést nemrégiben írták le . Bár ennek a módszernek vagy a többi májtámogató rendszernek a tényleges hatékonyságát megfelelő vizsgálatokban kell elemezni, alkalmazásuk potenciális további lehetőséget jelenthet a súlyos amanitinmérgezésben szenvedő betegek kezelésére. A MARS egy módosított dialitikus módszer, amely a hepatocita membrán biológiai jellemzőit utánozza azáltal, hogy a fehérjékhez kötött és vízben oldódó toxikus metabolitokat egy speciális membránon keresztül a véráramból egy dializátumkompartmentbe juttatja. A módszer a fehérjékhez kötött anyagok folyamatos eltávolításával hatékonyan javítja a májfunkciót. Általánosan elfogadott azonban, hogy az extracorporalis dekontaminációs kezelés csak akkor hasznos, ha nagyon korán, a gyomor-bélrendszeri tünetek megjelenése után nem sokkal kezdik meg .
4.3.2 . Kemoterápiák
A legtöbb szerző retrospektív adatai szerint a szilibinin és az N-acetilcisztein (NAC) hatékony lehet az Amanita phalloides mérgezésben szenvedő betegek kezelésében . A múltban sok más gyógyszert is alkalmaztak amatoxinmérgezésre: antibiotikumokat, antioxidánsokat, tioctic savakat, hormonokat és szteroidokat: mindegyikről lemondtak.
A szilibinin, egy vízben oldódó szilimarin származék, versenyez az amatoxinokkal a transzmembrán transzportért és gátolja az amanitin penetrációját a hepatocitákba, így közvetlen hepatoprotektív hatása van . Úgy tűnik továbbá, hogy a szilibinin befolyásolja a májban az enterohepatikus recirkuláción keresztül közvetített másodlagos felvételt is.
A szilibinin adása akkor ajánlott, ha a beteg a lenyelést követő 48 órán belül megjelenik. Az adagok 20-50 mg/kg/nap intravénásan, és a kezelést 48-96 órán keresztül kell folytatni. A szilimarin kapszula is adható 1,4-4,2 g/dózisban szájon át .
Úgy tűnik, hogy a fenicillin G hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, kiszorítja az amanitint a plazmafehérjéhez való kötődésből és így elősegíti a kiválasztását és megakadályozza a májba való felvételét . A penicillin G-t nagy dózisú Na/K penicillin G folyamatos intravénás adagolásában alkalmazzák (1 000 000 NE/kg az első napon, majd 500 000 NE/kg a következő két napon) . Bár javasolták a szilibininnel és penicillinnel történő kombinált kezelést, nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy ez a megközelítés jobb lenne a szilibininnel történő monoterápiánál .
Az antioxidánsok hepatoprotektív hatására utaló adatok alátámasztják a szabadgyök-fogók, például az N-acetil-cisztein (NAC) alkalmazását az amatoxinmérgezés kezelésében . A NAC-ot számos központban alkalmazzák a nem paracetamol által kiváltott ALF-ben szenvedő betegeknél, és alkalmazását javasolták amatoxinmérgezés esetén is, bár az adatok meglehetősen korlátozottak. Az N-acetilciszteint általában 5%-os dextrózban adják intravénásan, de 0,9%-os sóoldat is használható. A javasolt adag 150 mg/kg 15 perc alatt intravénásan, majd 50 mg/kg 4 óra alatt intravénásan, ezt követően 100 mg/kg 16 óra alatt intravénásan. A kezdeti adag 30-60 percig (15 perc helyett) történő infúziója csökkentheti az anafilaktoid reakciók előfordulását .
4.4. Májtranszplantáció és prognosztikai mutatók
Amatoxin-mérgezés ALF-be és végül halálba torkollhat, ha nem kerül sor májtranszplantációra (LT). A rendelkezésre álló adatok alapján az Amanita phalloides mérgezést követő halálozási arány 10-20% között mozog . A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket májtranszplantációs központhoz kapcsolódó intenzív osztályra kell felvenni.
Két műtéti lehetőséget, az ortotópos májtranszplantációt (OLT) és a kiegészítő részleges májtranszplantációt (APOLT) dolgoztak ki. Az OLT egy jól bevált eljárás, amely hosszú immunszuppressziót igényel a graft kilökődésének megelőzése érdekében. Mivel egyes betegeknél a részleges hepatektómiával és ideiglenes támogatással a saját máj teljes morfológiai és funkcionális helyreállítása lehetséges, az APOLT alternatív megközelítést jelenthet. Az APOLT során a natív májnak csak egy részét távolítják el, a maradékot pedig helyben hagyják; a transzplantátum ideiglenes segítséget nyújt, amíg a natív máj helyre nem áll, és az immunszuppresszió visszavonható.
Az ALF-ben szenvedő betegeknél a fő dilemma a transzplantáció megfelelő időzítésének megtalálása. Ha a műtéti beavatkozást túl korán végzik, a beteg életminőség-romlás nélkül is túlélhette volna. Ha a májátültetés keresése túl későn kezdődik, a beteg meghalhat, mielőtt megfelelő donorszerv állna rendelkezésre. Az ALF-ben szenvedő betegeknél a májátültetés időzítésének eldöntésére több kritériumrendszert javasoltak, bár ezek nem általánosan elfogadottak (2. táblázat). Mivel az amatoxin-mérgezésben szenvedő, LT szempontjából értékelt betegek száma meglehetősen kicsi, a prognosztikai mutatókat ebben a speciális állapotban nem határozták meg egyértelműen.
|
||||||||||||||||||||||||
Az ALF-ben szenvedő betegek sürgős LT-jének legszélesebb körben használt kritériumai az O’Grady és munkatársai által leírt King’s College Hospital kritériumai, amelyek különböző paramétereket tartalmaznak a paracetamol és a nem paracetamol okozta ALF esetében. Ezek a kritériumok a protrombin időn (PT), az életkoron, az etiológián, a sárgaság megjelenése és az enkefalopátia kezdete között eltelt időn és a bilirubin koncentráción alapulnak. Ezzel szemben a sürgős LT Clichy-kritériumok az V. faktoron, az életkoron és az enkefalopátián alapulnak.
Ezek közül néhány kritériumot azonban nem lehet könnyen átvinni az amatoxinmérgezésben szenvedő betegeknél. Ganzert és munkatársai retrospektív módon elemezték egy nagy sorozat amatoxinmérgezéses esetek kimenetelét, és megállapították, hogy a halálozás prediktora a prothrombinindex a szérum kreatininszintjével együtt a lenyelést követő 3-10. napon. Bár azonban a King- és Clichy-kritériumok szerint a máj enkefalopátia jelenléte feltétlen feltétele az ALF diagnózisának, ezt a klinikai manifesztációt a Ganzert és munkatársai által készített tanulmányban nem vizsgálták megfelelően, mivel “a betegnyilvántartás adatai pontatlanok voltak” . Így ezek a szerzők azt javasolták, hogy az amatoxinmérgezésben szenvedő beteget a máj encephalopathia jelenlététől függetlenül sürgős LT-re kell felvenni, ha a prothrombin index 25%-nál kisebb és a szérum kreatinin értéke a bevételt követő harmadik napon 106 μmol/l-nél nagyobb.
Az Escudié és munkatársai egy retrospektív vizsgálatban, amely 27, Amanita phalloides mérgezés miatt felvett beteget foglalt magába, azt javasolták, hogy az enkefalopátia nem lehet abszolút előfeltétele a májtranszplantációról való döntésnek. Mindazonáltal minden más változótól függetlenül a prothrombinindex 10% alá csökkenése a normális értékhez képest (INR > 6) 4 vagy több nappal a lenyelést követően a sürgős LT megfontolására kell, hogy késztessen. Érdekes módon ezek a szerzők azt javasolták, hogy a toxikus gombák lenyelése és a hasmenés kezdete közötti 8 óránál rövidebb intervallum különösen gondos megfigyelésre késztessen a halálos kimenetel magas kockázata miatt.
Továbbá az Enjalbert et al. adatai. az amatoxinmérgezés miatt transzplantált betegekről azt mutatják, hogy a V faktor egy kivételével minden esetben 20% alatt volt.
Végezetül figyelembe kell venni, hogy az ALF-ben szenvedő betegeknél a sürgős LT prognosztikai kritériumainak hatékonyságára vonatkozó legtöbb tanulmányt olyan országokban végezték, ahol a graft általában rövid időn belül rendelkezésre áll. A várakozási idő a sürgősségi transzplantációs listán azonban, ha van ilyen, a világ más részein nagyon hosszú lehet , és előfordulhat, hogy máshol soha nem végeznek májátültetést. Ezekben a helyzetekben hasznos lehet az új terápiák (pl. MARS) alkalmazása, valamint más sebészeti technikák, például az APOLT rendelkezésre állása.