Az antitestek sokféleségének eredete
Gondolkodott már azon, hogy az emberi szervezet hogyan képes felismerni és leküzdeni rengeteg antigén szerkezetet a viszonylag kis genom méretünk ellenére? Nem vagy egyedül. Az immunrendszer egy elképesztően összetett és csodálatos rendszer, amely még a legtapasztaltabb kutatókat is mindig ámulatba ejti. Ha szeretné megérteni az antitestek sokféleségének eredetét és azt, hogy a szervezet hogyan termel rendkívül változatos antitest-repertoárt, itt van néhány dolog, amit tudnia kell.
Az antitestek sokféleségének eredete
Míg az antitestek hivatalos tanulmányozása 1890-ben kezdődött, amikor Emil von Behring német fiziológus és Kitasato Shibasaburo japán orvos és bakteriológus megfogalmazta a humorális immunitás elméletét, addig Gerald Edelman amerikai biológus csak az 1960-as évek elején fedezte fel, hogy az antitestek diszulfidkötéssel összekapcsolt nehézláncokból és könnyű láncokból állnak.
Ugyanebben az időszakban a brit biokémikus és Nobel-díjas Rodney Porter jellemezte az IgG antitestkötő (Fab) és az antitest farok (Fc) régióit. Ebben az időszakban más antitest izotópokat is azonosítottak.
Az antitestek sokféleségének eredetéről két fő elmélet létezik: a csíravonal-elmélet és a szomatikus diverzifikációs elmélet.
A csíravonal-elmélet szerint minden egyes antitest változó régiójának egyedi szerkezetét külön csíravonal-gén kódolja. Azt is állította, hogy az antitest- vagy immunglobulin-repertoár nagyrészt öröklődik. A felülvizsgálat során azonban a tudományos közösség úgy döntött, hogy ez az elmélet nem alkalmazható az emberre és az egerekre, de úgy tűnik, hogy az Elasmobranchsban megtörténik.
A szomatikus diverzifikációs elmélet viszont azt állítja, hogy az antitesteket létrehozó gének úgy keletkeznek, hogy az öröklött gének az egyén élete során kiterjedt szomatikus változáson mennek keresztül. Bár ez az elmélet részben igaznak bizonyult, mivel a szomatikus hipermutáció ma már széles körben elfogadott, az antitestdiverzitás egyéb jellemzői, mint a szomatikus génátrendeződés és az izotípusváltás, további magyarázatot igényelnek.
A két fő elmélet mellett vannak más elméletek is, amelyek szerint az antitestdiverzitás teljesen más mechanizmusok révén jön létre, például amikor két vagy több gén kölcsönhatásba lép az immunglobulin változó régiójának kialakításakor.
Az antitestdiverzitás keletkezése
Az immunrendszer két megközelítést alkalmaz a kórokozók felismerésében és megtámadásában: a veleszületett immunitás és az adaptív immunitás.
A veleszületett immunrendszer általános kórokozó-felismerő rendszereket alkalmaz (monociták, makrofágok, hízósejtek, dendritikus sejtek, B1 sejtek, granulociták és veleszületett limfoid sejtek), amelyek, bár nagyrészt nem specifikusak, képesek azonnal megtámadni a behatoló kórokozókat. Alternatívaként az adaptív immunrendszert, amely nagyrészt a B-sejteken és a T-sejteken alapul, az antigénnek aktiválnia kell, mielőtt elvégezhetné a feladatát.
Szóval, pontosan hogyan termel az immunrendszer egy olyan diverzifikált immunglobulin-repertoárt, amely képes szinte minden elképzelhető antigénszerkezet felismerésére?
A szervezetnek nem kell antigénnel érintkeznie ahhoz, hogy antitesteket termeljen. Valójában több mint 1012 különböző antitestmolekulát képes magától is előállítani (preimmun antitest repertoár). Ebben a szakaszban az antitestdiverzitás a következők révén jön létre:
- A VL és VJ láncok kombinációja a funkcionális könnyű lánc, valamint a VH, DH és JH láncok kombinációja a funkcionális nehézlánc kialakításához.
- A V(D)J rekombinációs folyamat, mivel további nukleotidok adódnak a nehéz és könnyű láncok génszakaszai közé.
- Allélkizárások
- B-sejt receptor szerkesztés
- VH-VL párosítás
Az antitest repertoár is exponenciális növekedést tapasztal egy antigén ismételt expozíciója után. Ilyenkor a B-sejtek nagyobb affinitású antitesteket termelnek az affinitásérésnek nevezett folyamat révén, amely jelenség nagyrészt a V-régió kódoló szekvenciájának nehéz és könnyű láncaiban található pontmutációk nagymértékű felhalmozódásának tulajdonítható. A folyamatot szomatikus hipermutációnak is nevezik, mivel a spontán mutációs ráta körülbelül egymilliószor nagyobb a többi génhez képest.
Az antitest-diverzifikáció osztályváltó rekombináció (CSR) vagy izotípusváltás révén is megvalósul, amely egy olyan biológiai mechanizmus, amely megváltoztatja a B-sejt által termelt immunglobulin típusát (pl. IgM-ről IgG-re). A folyamat során a nehézlánc állandó régiója megváltozik, míg a változó régiója változatlan marad. Valójában az antigénspecificitás nem változik, de az antitest képessé válik arra, hogy különböző effektor molekulákkal lépjen kölcsönhatásba.