Bacilláris angiomatózis (epithelioid angiomatózis)

Bizonyos a diagnózisban?

A bacilláris angiomatózis (BA) diagnózisa a jellegzetes, szövettani vizsgálattal igazolt bőrelváltozások megtalálása alapján állítható fel (1. ábra). A biopszia angioproliferációt és Warthin-Starry ezüstfestéssel festett mikroorganizmusokat mutat (2. ábra). A betegek általában immunhiányosak. Bár a BA szisztémás betegség, a bőrelváltozások vezetnek az entitás felismeréséhez.

1. ábra.

2. ábra.

Mire kell figyelni a kórelőzményben

ABA leggyakrabban HIV okozta immunszuppresszióban szenvedő betegeknél fordul elő. Az érintett betegek CD4-száma általában 200cell/ul alatt van.

Az 1990 és 1998 között több mint 17 500 HIV-fertőzött beteg bevonásával végzett németországi vizsgálat 1000 HIV-fertőzött betegre 1,2 BA eset prevalenciáját mutatta ki. Egy amerikai tanulmány becslése szerint minden 25-50 HIV-asszociált Kaposi-szarkómás betegre 1 BA eset jutott.

A HAART bevezetésével a BA prevalenciája csökkent.

A BA-t a Bartonella henselae (Bh) vagy a Bartonella quintana (Bq) fertőzés okozza. Arról számoltak be, hogy számos HIV-fertőzött betegnél szerológiai bizonyíték van a Bh-nak való kitettségre több évvel a BA klinikai manifesztációjának kialakulása előtt. Amikor 340 HIV-fertőzött beteg szérummintáját gyűjtötték, 76 betegnél (22,3%) találtak Bh és Bq elleni antitesteket. A vizsgált szeroprevalencia arányt érintő számos tényező közül (életkor, nem, intravénás droghasználat, CD4-szám) csak az életkor volt statisztikailag szignifikáns.

BA-ról számoltak be immunszuppresszív kezelésben részesülő, egyéb okból immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél is; leukémiás és egyéb daganatos folyamatokban szenvedő betegeknél, valamint szilárd szervátültetésben részesülőknél. A BA-t néhány ép immunrendszerű betegnél is jelentették.

Úgy tűnik, hogy a BA gyakrabban fordul elő férfiaknál, és felmerült annak lehetősége, hogy egy ismeretlen tényező védőhatást gyakorolhat a nőknél. A BA gyermekeknél nagyon ritka, de immunszupprimált és immunkompetens egyéneknél is beszámoltak róla.

A Bartonella-fertőzések valódi előfordulását nehéz megállapítani, mivel többnyire nem jelentett betegségről van szó.

A macskakarmolás vagy -harapás erősen összefügg a BA-val, mint a macskakarmolási betegség esetében. A macskák jelentik a Bh fő rezervoárját, és az Egyesült Államokban a macskák akár 50%-ánál kimutatták a Bh elleni antitesteket. A kultúrpozitív macskák ritkán betegek, és nem különböztethetők meg a Bh nélküli macskáktól. A macskák közötti Bh-fertőzés a macska bolhától (Ctenocephalides felix) függ.

A közelmúltban jelentették, hogy az Egyesült Államok délkeleti részén az egészséges kutyák 10%-ánál és a beteg kutyák 27%-ánál találtak Bh elleni antitesteket, de nem világos, hogy ennek van-e klinikai jelentősége. A macskákkal való (traumás vagy nem traumás) érintkezést igazolták egy német vizsgálatban a 21 BA-val és HIV-fertőzéssel fertőzött beteg közül 11 esetében.

Kimutatták, hogy a Bh életképes marad a 4 °C-on 35 napig tárolt vörösvértestekben (a vörösvértesteket in vitro oltották be Bh-val). Ez felveti a Bh-fertőzés átvitelének lehetőségét tünetmentes véradóktól vett véregységek transzfúziója révén.

Jellegzetes leletek a fizikális vizsgálat során

A bőrelváltozások három típusát különböztették meg a BA-ban:

piogén granulóma-szerű elváltozások

bőr alatti csomók

hyperpigmentált indurált plakkok

A piogén granulóma-szerű elváltozások mérete 1 mm-től több centiméterig terjedhet. Vörös, gyakran nyúlványos csomók, szilárd, de törékeny, gyakran enyhén érzékenyek és esetenként vérzőek.

A bőr alatti csomók mélyebben helyezkednek el, és átmérőjük akár több centiméter is lehet. Általában nem mutatnak hámelváltozást, de egyes esetekben tályogokhoz hasonlítanak és fekélyeket képeznek (3. ábra).

3. ábra.

A hiperpigmentált plakkok gyakrabban fordulnak elő fekete bőrű betegeknél, és indurált ovális plakkok formájában jelentkeznek, melyek határai nem kivehetőek (4. ábra, 5. ábra). A plakk felszíne egyenetlen és középen hiperkeratózisos lehet. Leggyakrabban a végtagokon fordulnak elő.

4. ábra.

5. ábra.

A bőrelváltozások lehetnek magányosak vagy többszörösek, akár több száz is lehet. A többszörös elváltozással rendelkező betegeknél többféle morfológia is előfordulhat.

A BA elváltozásai a légúti és a gyomor-bélrendszeri nyálkahártyákon (gyakran a szájüregben), a szívben, a májban, a lépben, a nyirokcsomókban, a csontvelőben, az izmokban és az agyban is előfordulnak. A BA bőrön kívüli érintettsége általában indolens lefolyású, de előfordulhat akut megjelenés is, amely halálhoz vezethet. A bőrelváltozások jelen lehetnek vagy nem.

A BA-ban szenvedő betegeknek gyakran vannak konstitúciós tünetei: láz, fogyás és hányás. Ez különösen igaz a bőrön kívüli érintettségű betegekre.

A diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

A Bh tenyésztése 2-6 hetes lappangási időt igényel az elsődleges izoláláshoz, és izolálása gyakran sikertelen szisztémás betegség nélküli betegeknél. A baktériumok elektronmikroszkópiával is azonosíthatók.

A PCR-enzim immunvizsgálat gyors azonosítási módszer. A Bh gén amplifikációját néhány vizsgálatban 100%-os specificitással alkalmazták, a szenzitivitás azonban csak 43% és 73% között mozgott. A változó érzékenység, valamint a magasan specializált berendezések és személyzet szükségessége a PCR-t némileg kivitelezhetetlenné teszi.

A Bh kimutatására szolgáló szerológia praktikusabb, mint a PCR. A két legfontosabb diagnosztikai módszer az indirekt fluoreszcens próba (IFA) és az enzim immunoassay (EIA). A pozitív IgM EIA akut betegséget jelez. Mivel az IgM antitestek nem tartanak sokáig (3 hónap), ritkán fedezik fel őket, és a negatív eredmény nem zárja ki az akut betegséget.

Az IgG antitestek is csökkennek az idő múlásával, a betegeknek csak 25%-a marad pozitív 1 év után. A szerológia hátrányai közé tartozik a változó érzékenység és specificitás, az aktív és a korábbi fertőzés megkülönböztetésének képtelensége, valamint az esetenkénti keresztérzékenység más Bartonella fajokkal. Immunszupprimált betegeknél gyakran nincsenek kimutatható antitestek.

A BA diagnózisa így elsősorban a klinikai értékelésen és a szövettani leleteken alapul; a laboratóriumi értékelés a kezdeti gyanú megerősítésére szolgál.

Diagnózis megerősítése

A BA differenciáldiagnózisába tartozik a Kaposi-szarkóma, a piogén granuloma, a verruga peruana és a különböző angiomák, különösen az epithelioid hemangioma.

A Kaposi-szarkómától való megkülönböztetésnek van a legnagyobb jelentősége, mivel mindkét állapot általában HIV-fertőzött betegeknél és az immunoinkompetencia egyéb állapotaiban fordul elő. Mivel a BA potenciálisan halálos és kezelhető, ha figyelmen kívül hagyják, a kimenetel tragikus lehet. Ritkán a Kaposi-szarkóma és a BA egyidejűleg fordulhat elő ugyanannál a betegnél; a Kaposi-szarkómára jellemző makulák, foltok és felszíni plakkok általában nem láthatók a BA-nál. Ha a BA plakkok formájában jelenik meg, az elváltozások rosszul definiáltak és gyakran cellulitisre hasonlítanak.

A szövettani jellemzők is általában lehetővé teszik a BA és a Kaposi-szarkóma megkülönböztetését. A baktériumok szemcsés csomóinak kimutatása a BA megkülönböztető jelzője. Természetüket Warthin-Starry-festéssel vagy elektronmikroszkópiával lehet megerősíteni. Mindkét állapot angioproliferatív, de a Kaposi-szarkóma érterei résszerűek, míg a BA-ban kerekek.

A BA-ban az endothelsejtek sokszögletűek, de a Kaposi-szarkómában orsó alakúak. A neutrofilek számosak a törmelékkel együtt, és a sztróma BA-ban kifejezetten ödémás. A Kaposi-szarkómában gyakran látható hialin gömböcskék a BA-ban hiányoznak, míg a Kaposi-szarkóma általában pozitív HHV8 festődést mutat.

A piogén granulóma klinikailag megkülönböztethetetlen lehet a BA-tól, mivel a piogén granulóma-szerű elváltozások a BA egyik fő klinikai megjelenési formája, és szövettanilag is hasonlíthatnak a BA-ra. A piogén granuloma leggyakrabban szoliter, de csoportos elváltozásokról, valamint széles körben disszeminált elváltozásokról is beszámoltak.

A BA-ban az elváltozások gyakrabban multiplexek és változó morfológiájúak, bár előfordulhatnak a BA egyes elváltozásai is.

A szövettan különbözik. A piogén granulómában a neutrofilek csak az erodált vagy fekélyes elváltozásokban vannak jelen, a granuláris anyag hiányzik, és az ezüstfestéssel történő festés negatív. A BA és a piogén granuloma közötti klinikai és szövettani hasonlóságok a lehetséges hasonló okra vonatkozó vizsgálatokra ösztönöztek. Egy nagy sorozat piogén granuloma-mintát vizsgáltak Bartonella-fajokra; egyiket sem találták pozitívnak.

A Bartonella bacilliformis által okozott peruana barruga hasonlíthat a BA-ra, mivel az elváltozások papulák vagy csomók, némelyik pedunculatus, gyakran hemangiomatosus vagy hemorrhagiás. A verruga peruana általában többszörös elváltozásai az arcot, a végtagokat és a nyálkahártyákat érintik.

A verruga peruanában szenvedő betegek közül csak néhányan emlékeznek arra, hogy az előző hónapokban akut lázas betegségük (Oroya-láz) volt. A verruga peruana biopsziája, bár az angioproliferáció jellemzőit mutatja, nem tartalmaz sűrű neutrofil infiltrátumot. A Bartonella bacilliformis az endotélsejtek citoplazmájában látható. A Verruga peruana Peru és a szomszédos andoki országok egyes részein endémiás, és a diagnózisra csak akkor kell gondolni, ha a beteg az endémiás területeken járt.

A klinikai diagnózisban diagnosztikai nehézségeket okozhatnak az érdaganatok, különösen az epithelioid hemangióma (angiolymphoid hyperplasia eozinofíliával). A szoliter vagy többszörös dermális vagy szubkután csomók főként a fejbőrön és az arcon lokalizálódnak. Az epitheliod hemangiomában általában perifériás vér eozinofília van.

A biopsziában kis és közepes méretű erek proliferációja figyelhető meg, amelyek gyakran lobuláris architektúrát mutatnak. Az ércsatornákat megnagyobbodott (epithelioid) endothelsejtek bélelik. A perivaszkuláris infiltrátum főként limfocitákból és eozinofilokból áll, nem pedig neutrofilekből.

Ki van kitéve a betegség kialakulásának kockázatának?

A Bh fertőzésre adott válasz a fertőzött egyén immunstátuszától függ. Az ép immunrendszerrel rendelkezőknél a válasz granulomatosus. A Bartonella-fertőzés tumor nekrózis faktor (TNF) gamma-mediált TH1 sejtválaszt indukál, amely granulomatosus betegséget (macskakarmolásos betegség) eredményez.

A HIV-fertőzött betegeknél a granuloma képződés és a makrofágok működése egyaránt hibás.

Az immunkompetens betegeknél a válasz túlnyomórészt vasoproliferatív. A Bartonella feltehetően módosítja a gazdaszervezet vagy a célsejtek citokinjeit és a növekedési faktorokat, ami angiogenezishez vezet. A Bh-fertőzésre válaszul a monociták, az endotélsejtek és a hepatociták interleukin-8-at (IL-8) termelnek.

In in vitro angiogenezis vizsgálatokban a Bh által kiváltott sejtproliferáció és kapilláris átalakulás IL-8-függőnek bizonyult.

A gazdaszervezet immunállapota határozza meg a BA-ban az elváltozások számát és eloszlását.

Mi okozza a betegséget?

Etiológia

Patofiziológia

A BA-t a Bartonella henselae (Bh), egy igényes, Gram-negatív, aerob és oxidáz-negatív bacilus, vagy a Bartonella quintana (Bq) fertőzése okozza. A Bh a macskakarmolási betegséget is okozza, és kapcsolatba hozták bakteriémiás szindrómával és peliosis hepatitisszel. A Bq okozza a lövészárok-lázat.

A baktériumok pozitív ezüstfestése a szövettani mintákban, az ultramikroszkópos vizsgálat, a tenyésztés és a szerológia megerősítette ezen Bartonella-fajok szerepét a BA-ban.

Szisztémás következmények és szövődmények

A BA egyetlen szervet sem kímél. A máj gyakran érintett, és bőrelváltozások nélkül is előfordulhat.

A Bh, de nem a Bq által okozott bacillaris peliosis a hepatosplenikus Bartonella-betegség egy sajátos formája, amelyet immunhiányos gazdaszervezetekben figyelhetünk meg. Jellemzője a vérrel telt cisztás terek képződése, általában a bőrelváltozásoknál megfigyelhető mértékű vasoproliferáció nélkül. Gyomor-bélrendszeri tünetekkel, haspuffadással, hepatosplenomegáliával, lázzal, hidegrázással és súlyos vérszegénységgel jár.

A leggyakoribb kardiális manifesztáció az endokarditis. A tüdő érintettsége ritka, és tüdőgyulladás vagy mellhártyagyulladás formájában jelentkezhet.

A Bh-fertőzés neurológiai szövődményei ritkák, és a leggyakoribb megjelenési forma az encephalopathia. A szemészeti manifesztációk nem ritkák, a leggyakoribb a neuroretinitis.

A csontok érintettségének klinikai megnyilvánulásai mély fájdalmas csomók, a röntgenfelvételeken osteolitikusak. Leírtak már csontvelőgyulladást is.

A Bartonella bakterémiás szindróma egy komplex tüneti szindróma, amely rossz közérzetből, fáradékonyságból, étvágytalanságból, fogyásból és lázból áll. A tünetek gyakran hetekig vagy hónapokig felismeretlenek maradnak.

Kezelési lehetőségek

Erythromycin szájon át vagy intravénásan

Clarithromycin

Azithromycin

Doxycyclin

Rifampin

Fluorokinolonok?

Trimethoprim-szulfometoxazol

Cefalosporinok?

A BA kezelése a klinikai érintettség mértékétől és a beteg immunállapotától függ.

A szakirodalomban jelentős szakadék van a Bh antibiotikumokkal szembeni in vitro érzékenysége és klinikai hatékonysága között. A Bartonella fajok számos antimikrobiális szerre érzékenynek bizonyultak. A következő szerek mutattak bakteriosztatikus hatást in vitro: makrolidok, tetraciklinek, béta-laktámok, cefalosporinok, rifampin, ciprofloxacin és trimetoprim-szulfametoxazol.

A Bartonella ellen in vitro csak az aminoglikozidok mutattak baktericid hatást.

A BA kezelésével kapcsolatos jelenlegi ismeretek inkább megfigyeléses esettanulmányokon, mint kontrollált vizsgálatokon alapulnak.

Az immunkompromittált betegek általában sokkal jobban és gyorsabban reagálnak, mint az immunkompetensek. Mivel a BA túlnyomórészt a károsodott immunitású egyéneket érinti, a kezelésre adott válasz gyors, és a bőrelváltozások a kezelés első hetében kezdenek megszűnni, és 4 héten belül teljesen megszűnnek.

A betegeket 8-12 hétig ajánlott kezelni. Gyakoriak a visszaesések, és gyakran fenntartó kezelésre van szükség. Általában azonos dózisú antibakteriális szereket használnak a kezdeti kezeléshez és a fenntartó kezeléshez.

A betegség optimális terápiás megközelítése

A leggyakrabban használt szerek a makrolidok. A csak bakteriosztatikus tulajdonságai ellenére az eritromicin drámai hatást mutatott a BA-ban. Az eritromicin hatását a Bq által kiváltott endothelsejt-proliferációra egy vad típusú törzs és egy eritromicin-rezisztens Bq mutáns segítségével vizsgálták. Kimutatták, hogy az eritromicin jelentősen gátolta a dermális mikrovaszkuláris sejtek mindkét Bq-törzs által indukált proliferációját (6. ábra, 7. ábra).

6. ábra

7. ábra.

Doxiciklin és gentamicin nem fejtett ki ilyen hatást. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az eritromicin, függetlenül attól, hogy csak bakteriosztatikus hatása van, jelentősen gátolta az endotélsejtek proliferációját; ez lehet a BA-ban kifejtett hatékonyságának egyik kulcsa. Az eritromicint napi 2,0 g-os adagban adják szájon át (leggyakrabban naponta 4-szer 500 mg-ot). Az eritromicint intravénásan alkalmazzák gyomor-bélrendszeri intolerancia esetén, vagy ha a felszívódás várhatóan rossz lesz.

Mások a klaritromicint (250 mg naponta kétszer szájon át) vagy az azitromicint (1,0 g napi egyszeri adag) ajánlják. A klaritromicinnek kevesebb gyomor-bélrendszeri mellékhatása van. A klaritromicin és az azitromicin gyógyszerkoncentrációja a bőrben szájon át történő adagolás után magasabb, mint az eritromiciné. A doxiciklin 100 mg szájon át naponta kétszer szintén hatékonynak bizonyult. A doxiciklin intravénásan is adható.

A rifampin (300 mg szájon át naponta kétszer) hozzáadásával kombinált terápia az eritromicinhez vagy a doxiciklinhez immunhiányos, súlyos, életveszélyes betegségben szenvedő betegek számára ajánlott.

A kezelés sikertelenségét figyelték meg fluorokinolonok, trimetoprim-szulfametoxazol és szűk spektrumú cefalosporinok alkalmazásakor.

A BA bőrön kívüli érintettsége esetén hasonló antibakteriális kezeléseket alkalmaznak. A részletek meghaladják e cikk kereteit, mivel a kezelés az érintett szervtől függ, és a fertőzés bonyolultabb következményeinek hatékony terápiájáról jelentős ismerethiány van.

Betegkezelés

A BA-ban szenvedő betegek rendszeres követése kötelező, mivel gyakoriak a visszaesések. HIV-fertőzött betegeknél a relapszusok a beteg aktuális immunállapotát tükrözik. A bőrelváltozások relapszusainak felismerése a klinikai leleteken alapul. A relapszusok akkor fordulnak elő, ha az antibiotikumokat 3 hónapnál rövidebb ideig adják, különösen az immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél.

Ha a tünetek és jelek a bőrön kívüli érintettségre utalnak, megfelelő képalkotó és röntgenvizsgálatokat kell végezni.

A HIV-fertőzött betegeknek retrovirális terápiában kell részesülniük, és CD4-számukat és vírusterhelésüket rendszeresen ellenőrizni kell.

A betegkezelés során figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek

Mivel a BA szó szerint bármely szervrendszert érinthet, a szokatlan klinikai megjelenési formák lehetősége gyakorlatilag korlátlan. Minden immunhiányos betegnél, különösen a HIV-fertőzötteknél, a BA-t hozzá kell adni a differenciáldiagnózishoz a bőrelváltozások jelenlétében vagy hiányában.

Mi a bizonyíték?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. “Epithelioid angiomatosis: A distinct vascularis disorder in patients with the acquired immunodefciency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (A BA-s betegek első sorozatáról számolnak be, és a betegséget önálló entitásként jellemzik.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. “Bacilláris angiomatosis és más Bartonella species fertőzések”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. pp. 188-9. (A BA és más Bartonella fajok által okozott betegségek átfogó áttekintése.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. “Beyond scratch disease: widening spectrum of Bartonella henselae infection”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (A Bartonella-fertőzés mikrobiológiájára, klinikai manifesztációira, diagnosztikai technikáira és kezelésére vonatkozó jelenlegi ismereteket összefoglaló áttekintő cikk.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. “Bacillaris angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study”. Dermatology. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (Több mint 17 500 HIV-fertőzött beteg között megfigyelt 21 HIV-asszociált BA-s beteg áttekintése. A bőr és a bőrön kívüli érintettség klinikai részletei, kezelés és követés.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. “Bacilláris angiomatosis. Egy pszeudoneoplasztikus fertőzés szövettana és differenciáldiagnózisa humán immunhiányos vírusbetegségben szenvedő betegeknél”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (13 BA-ban szenvedő beteg 21 biopsziás mintájának részletes vizsgálata. A BA diagnózisának szövettani kritériumai és a szövettani differenciáldiagnózis megvitatása.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. “Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (A 45 piogén granulómás minta közül egy sem volt pozitív Bartonella fajra.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. “A Bartonella henselae túlél a vörösvértest-egységek tárolási ideje után: átvihető-e transzfúzióval?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. pp. 287-91. (A Bartonella henselae 35 napig életképes maradt a vörösvértest-egységekben 4 C fokon. A szerzők úgy vélik, hogy ezek az adatok megerősítik a fertőzés lehetőségét a tünetmentes donoroktól gyűjtött vér transzfúziója révén.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. “Az eritromicin antiangiogén hatása: a Bartonella quintana fertőzés in vitro modellje”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (In vitro vizsgálat kimutatta, hogy az eritromicin jelentősen gátolja a bőr mikrovaszkuláris endotélsejtjeinek Bartonella quintana fertőzés által indukált proliferációját)

.