FIGYELMEZTETÉSEK
Az “ELŐKÉSZÍTÉSEK” szakasz részeként
FIGYELMEZTETÉSEK
Myeloszuppresszió
A két NHL vizsgálatban a betegek 98%-ánál súlyos myeloszupressziót (3-4. fokozat) okozott a Bendamustin-hidroklorid (lásd 4. táblázat).Három beteg (2%) halt meg myeloszuppresszióval kapcsolatos mellékhatások miatt; egy-egy beteg neutropeniás szepszisben, 3. fokú trombocitopéniával járó diffúz alveoláris vérzésben és opportunista fertőzésből (CMV) eredő tüdőgyulladásban.
A BENDEKA myeloszuppressziót okoz. Gyakran ellenőrizze a teljes vérképet, beleértve a leukocitákat, a vérlemezkéket, a hemoglobint (Hgb) és azneutrofileket. A klinikai vizsgálatokban a vérképet kezdetben hetente ellenőrizték. A hematológiai mélypontok túlnyomórészt a kezelés harmadik hetében jelentkeztek. A myeloszuppresszió dóziskésleltetést és/vagy későbbi dóziscsökkentést tehet szükségessé, ha a következő tervezett ciklus első napjáig nem állt helyre az ajánlott értékek elérése. A következő terápiás ciklus megkezdése előtt az ANC-nek ≥ 1 x 109/L-nek és a vérlemezkeszámnak ≥ 75 x 109/L-nek kell lennie.
Bőrreakciók
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni biztonsági jelentésekben bendamustin-hidroklorid injekciós kezeléssel kapcsolatban halálos és súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a toxikus bőrreakciókat , bullous exanthemát és kiütéseket. Az események akkor fordultak elő, amikor a bendamusztin-hidroklorid injekciót egyszeri hatóanyagként és más daganatellenes szerekkel vagy allopurinollal kombinálva adták.
Ahol bőrreakciók jelentkeznek, azok progresszívek lehetnek és a további kezeléssel súlyosbodhatnak. A bőrreakcióban szenvedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni. Ha a bőrreakciók súlyosak vagy progresszívek, tartsa vissza vagy hagyja abba a BENDEKA alkalmazását.
Hepatotoxicitás
Bendamustin-hidroklorid injekcióval kapcsolatban halálos és súlyos májkárosodásról számoltak be. A kombinált terápia,a progresszív betegség vagy a hepatitis B reaktiválódása egyes betegeknél zavaró tényezők voltak .a legtöbb esetet a terápia megkezdését követő első három hónapon belül jelentették. ABENDEKA terápia előtt és alatt ellenőrizni kell a májkémiai vizsgálatokat.
Más rosszindulatú daganatok
Bendamustin-hidrokloriddal kezelt betegeknél előforduló rosszindulatú és rosszindulatú betegségekről, köztük myelodysplasticus szindrómáról, myeloproliferatív betegségekről, akut myeloid leukémiáról és hörgőkarcinómáról számoltak be. A bendamusztin-hidroklorid terápiával való összefüggést nem határozták meg.
Extraváziós sérülés
Bendamusztin-hidroklorid extravázióról számoltak be a forgalomba hozatalt követően, ami erythema, markáns duzzanat és fájdalom miatt kórházi kezelést eredményezett. A gyógyszerinfúzió megkezdése előtt biztosítsa a jó vénás hozzáférést, és a BENDEKA beadása alatt és után figyelje az intravénás infúzió helyét bőrpír, duzzanat, fájdalom, fertőzés és nekrózis szempontjából.
Embrio-magzati toxicitás
Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei és a gyógyszer hatásmechanizmusa alapján a BENDEKA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. A bendamusztin egyszeri intraperitoneális dózisa (amely megközelítette a testfelület alapján maximálisan ajánlott emberi dózist) vemhes egereknek és patkányoknak az organogenezis során káros fejlődési eredményeket okozott, beleértve a reszorpciók, csontváz- és zsigeri rendellenességek növekedését és a magzati testtömeg csökkenését. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a BENDEKA-val történő kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 6 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Tanácsolja a reproduktív potenciális női partnerrel rendelkező férfiaknak, hogy a BENDEKA-val történő kezelés alatt és az utolsó adag után legalább 3 hónapig használjanak hatékony fogamzásgátló módszert.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
A bendamusztin egerekben karcinogén volt. A 37,5 mg/m2/nap (a legalacsonyabb vizsgált dózis, a maximális ajánlott emberi dózis kb. 0,3-szorosa ) és 75 mg/m2/nap (az MRHD kb. 0,6-szerese) 4 napon át tartó intraperitoneális injekciók után nőstény AB/Jena egerekben peritoneális szarkómák keletkeztek. A 187,5 mg/m2/nap (az egyetlen vizsgált dózis, az MRHD kb. 1,6-szorosa) 4 napon át történő orális adagolása emlőrákot és tüdőadenomát idézett elő.
A bendamusztin mutagén és klasztogén. Egy bakteriális reverz mutációs tesztben (Ames-teszt) a bendamusztin a metabolikus aktiválás hiányában és jelenlétében is növelte az elfordulási gyakoriságot. A bendamusztin klasztogén volt humán limfocitákban invitro, és patkány csontvelősejtekben in vivo (a mikronukleált polikróm vörösvértestek számának növekedése) 37,5 mg/m2 -től (a legkisebb vizsgált dózis, az MRHD kb. 0,3-szorosa).
A bendamusztin egerekben morfológiai rendellenességeket okozott a spermiumokban. A 120 mg/m2 bendamusztin vagy sóoldatos kontroll injekció farokvénás beadását követően az 1. és 2. napon összesen 3 héten keresztül a morfológiai rendellenességeket mutató spermiumok száma 16%-kal magasabb volt a bendamusztinnal kezelt csoportban, mint a sóoldatos kontrollcsoportban.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Vemhesség
Kockázat összefoglalása
A bendamusztin intraperitoneális beadása vemhes egereknek és patkányoknak az organogenezis során a maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD) 0,6-1,8-szorosának megfelelő dózisban (lásd az adatokat) embrió-fetális és/vagy csecsemőhalálozást, szerkezeti rendellenességeket és a növekedés megváltozását eredményezte. A bendamustin-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati kimenetelek gyógyszerrel összefüggő kockázatának értékelésére. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról.
A súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnek megvan a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az USA általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.
Adatok
Adatok állatokról
Bendamustin-hidrokloridot intraperitoneálisan egyszer adtak egereknek 210 mg/m2 (kb. 1.8-szorosa az MRHD)-nek)az organogenezis során, és a reszorpciók, csontváz- és zsigeri rendellenességek (exencephalia, szájpadhasadék, accessorrib és gerincdeformitások) növekedését és a magzati testtömeg csökkenését okozta. Ez a dózis nem tűnt anyai toxikusnak, és alacsonyabb dózisokat nem vizsgáltak. A bendamusztin-hidroklorid ismételt intraperitoneális beadása egereknek a 7-11. vemhességi napon 75 mg/m2 -ről (az MRHD kb. 0,6-szorosa) a reszorpciók növekedését és 112,5 mg/m2 -ről (az MRHD kb. 0,9-szerese) a rendellenességek növekedését eredményezte, hasonlóan az egyszeri intraperitoneális beadást követően tapasztaltakhoz.
Bendamustin-hidrokloridot patkányoknak intraperitoneálisan egyszer adtak 120 mg/m2 (körülbelül az MRHD) mennyiségből a 4., 7., 9., 11. vagy 13. vemhességi napon, és ez embrió- és magzati letalitást okozott, amit a megnövekedett reszorpciók és az élő magzatok számának csökkenése jelzett. Az adagolt patkányoknál a külső (a farok, a fej és a külső szervek sérvének hatása) és belső (hidronefrózis éshidrocephalus) rendellenességek jelentős növekedését tapasztalták.
Laktáció
Kockázati összefoglaló
Nincsenek adatok a bendamustin-hidroklorid vagy metabolitjainak jelenlétéről az emberi vagy állati tejben, a szoptatott gyermekre gyakorolt hatásokról vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásokról. A szoptatott gyermeknél fellépő súlyos mellékhatások lehetősége miatt a szoptatás nem ajánlott a BENDEKA-val történő kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig.
Feminális és reproduktív potenciállal rendelkező nők és férfiak
A BENDEKA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják .
Terhességi vizsgálat
Reprodukciós potenciállal rendelkező nőknek a BENDEKA alkalmazása előtt terhességi vizsgálat javasolt.
Kontraszcepció
Nők
A BENDEKA terhes nőknek adva embrió-fetális károsodást okozhat . Tanácsolja a reproduktív potenciális női betegeknek, hogy a BENDEKA-val történő kezelés alatt és az utolsó adagot követő 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak.
Férfiak
A genotoxicitási eredmények alapján a reproduktív potenciállal rendelkező női partnerekkel rendelkező férfiaknak azt tanácsoljuk, hogy a BENDEKA-val történő kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak .
Fertilitás
Férfiak
A klinikai vizsgálatok eredményei alapján a BENDEKA károsíthatja a férfiak termékenységét. Az alkiláló szerekkel kezelt férfi betegeknél, különösen más gyógyszerekkel kombinálva, károsodott spermatogenezisről, azoospermiáról és teljes csíraapláziáról számoltak be. Egyes esetekben a spermatogenezis visszatérhet a remisszióban lévő betegeknél, de ez csak több évvel az intenzív kemoterápia abbahagyása után következhet be. Tájékoztassa a betegeket a reprodukciós képességüket érintő lehetséges kockázatról.
A BENDEKA állatkísérletek eredményei alapján a morfológiailag rendellenes spermiumok számának növekedése miatt károsíthatja a férfiak termékenységét. A BENDEKA hosszú távú hatásait a férfi termékenységre, beleértve a káros hatások reverzibilitását, nem vizsgálták (lásd Nem klinikai toxikológia].
GYermekeknél történő alkalmazás
A biztonságosság és hatékonyság gyermekbetegeknél nem bizonyított.
A biztonságosságot, farmakokinetikát és hatékonyságot egyetlen nyílt vizsgálatban (NCT01088984) vizsgálták 1-19 éves korú, visszaesett vagy refrakter akut leukémiában szenvedő betegeken, beleértve 27 akut limfocita leukémiás (ALL) és 16 akutemieloid leukémiás (AML) beteget. A Bendamustin-hidrokloridot intravénás infúzió formájában 60 percen keresztül adták be minden 21 napos ciklus 1. és 2. napján. Egyetlen betegnél sem volt kezelési válasz (CR+ CRp). A biztonsági profil ezeknél a betegeknél megegyezett a felnőtteknél tapasztaltakkal, és nem azonosítottak új biztonsági jeleket.
A bendamusztin farmakokinetikája 43, 1 és 19 év közötti betegnél (a medián életkor 10 év) a testfelület alapján a felnőtteknél korábban megfigyelt értékek tartományán belül volt, ha ugyanazt az adagot kapták.
Geriátriai alkalmazás
A 65 évnél idősebb és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a biztonságosságban. A hatékonyság alacsonyabb volt a bendamusztin-hidrokloridot kapó 65 éves és idősebb CLL-es betegeknél, a 65 éves és idősebb betegeknél 47%-os, a fiatalabb betegeknél70%-os általános válaszadási arány alapján. A progressziómentes túlélés is hosszabb volt a bendamusztint kapó fiatalabb CLL-es betegeknél (19 hónap vs. 12 hónap). A non-Hodgkin limfómás betegeknél nem észleltek általános különbséget a hatékonyságban az idősebb és a fiatalabb betegek között.
Veseelégtelenség
Nem alkalmazható a BENDEKA olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance (CLcr) < 30 ml/min .
Májelégtelenség
Nem alkalmazható a BENDEKA olyan betegeknél, akiknél az AST vagy ALT 2,5-10 × a normálérték felső határa (ULN) és az összes bilirubin 1,5-3 × ULN, vagy az összes bilirubin > 3 × ULN .
.