Biology of Anemia, Differential Diagnosis, and Treatment Options in Human Immunodeficiency Virus Infection

Abstract

A vérszegénység a humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés és a szerzett immunhiányos szindróma leggyakoribb hematológiai tünete. A HIV-hez kapcsolódó anémia okai multifaktoriálisak, és magukban foglalják a HIV-fertőzés közvetlen és közvetett hatásait. A HIV-vel összefüggő vérszegénység általában a vörösvérsejtek (RBC) csökkent termelésére vezethető vissza, amely számos okból másodlagos, de táplálkozási hiányosságokkal, fokozott RBC-pusztulással vagy e problémák kombinációjával is járhat. A diagnózishoz a hemoglobinszint, a retikulocitaszám, a bilirubin és az átlagos korpuszkuláris térfogat értékének értékelése, valamint a perifériás vérkenet áttekintése szükséges. A HIV-vel összefüggő vérszegénység kezelésének a rendellenesség korrigálható kiváltó okaival kell foglalkoznia, mint például a vétkes gyógyszerek módosítása, a táplálkozási hiányosságok és a parvovírus-fertőzés. A HIV-fertőzött betegeknél a vérszegénységre adott erythropoetin-válasz tompul. A korrekcióra nem alkalmas anémia terápiás módszerei közé tartozik a vérátömlesztés és a rekombináns humán eritropoetin (epoetin alfa).

Bevezetés

A hematológiai rendellenességek, köztük a vérszegénység, a humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés és az AIDS gyakori megnyilvánulásai . A vérszegénység befolyásolhatja a mindennapi életminőséget azáltal, hogy olyan tüneteket idéz elő, mint az állóképesség elvesztése, a szapora szívverés és a légszomj . Kimutatták, hogy a vérszegénység az AIDS-betegek korai halálának kockázati tényezője. A vérszegénység diagnózisa és kezelése alapvető fontosságú a HIV-fertőzött betegek orvosi ellátásában; ezért kritikus fontosságú, hogy a HIV-fertőzött betegeket kezelő klinikusok megértsék a vérszegénység biológiáját, az állapot differenciáldiagnózisát és a HIV-vel kapcsolatos vérszegénységben szenvedő betegek kezelési lehetőségeit.

A HIV-vel kapcsolatos vérszegénység biológiája

A HIV-vel kapcsolatos vérszegénység okai multifaktoriálisak . A HIV közvetlenül befolyásolhatja a csontvelő stróma sejtjeit, vagy citokin szekréciót okozhat, ami a vörösvértestek (RBC-k) és más csontvelő elemek csökkent termeléséhez vezet. A tumor nekrózis faktor és más citokinek gátolják a vérképződést, és a citokinszintek HIV-betegségben emelkedettek. A HIV kezelése és a vírusterhelés csökkentése magas aktivitású antiretrovirális terápia alkalmazásával javíthatja a vérképződést . A HIV-betegek krónikus parvovírus B19 fertőzést is kaphatnak, ami a vörösvértestek számának mélyreható csökkenését eredményezi. Ezenkívül a vérszegénység a HIV-fertőzés közvetett hatásaiból, például gyógyszerek mellékhatásaiból, opportunista fertőzésekből, daganatokból vagy anorexiából, felszívódási zavarokból vagy anyagcserezavarokból eredő táplálkozási rendellenességekből eredhet. Bár a HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésére használt számos gyógyszer myeloszuppresszív, a súlyos vérszegénység leggyakrabban a zidovudin alkalmazásához kapcsolódik .

A normális eritropoézis összetevőiben bekövetkező változások, amelyek közé tartozik a megfelelő vas-, folsav- és B12-vitamin-ellátás, az ép csontvelő és az alapvető vérképző faktor, az eritropoetin, vérszegénységet okozhatnak . A vörösvérsejtek termeléséhez normális csontvelőfunkcióra van szükség, ezért a csontvelőnek fertőzés- és daganatmentesnek kell lennie. Az eritropoetin vese általi termelése szükséges ahhoz, hogy az eritroid csontvelő prekurzorokat proliferációra és az RBC-termelés fokozására serkentse. Így a súlyos veseelégtelenség is hozzájárul a vérszegénységhez a HIV-fertőzött betegeknél. Normális körülmények között az eritropoetin termelése az oxigénellátással összhangban változik. Például, ha a hemoglobinszint 12 g/dl alá csökken, az eritropoetin koncentrációja megnő .

Bár a HIV okozta vérszegénységet végül gyakran a csökkent RBC-termelésnek tulajdonítják, fontos megjegyezni, hogy más állapotok, például hemolízis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés is előfordulhat ezeknél a betegeknél . Például a trombotikus trombocitopéniás purpura, egy antitest-mediált mikroangiopátiás hemolitikus anémia, fokozott gyakorisággal fordul elő HIV-pozitív betegeknél . A HIV-fertőzött betegek egyharmadánál pozitív lehet a Coombs-teszt, ami immunglobulinnal bevont vörösvértestekre utal. Ezeknél a betegeknél azonban ritkán fordul elő klinikailag nyilvánvaló autoimmun hemolitikus vérszegénység .

Sok HIV-vel összefüggő vérszegénységben szenvedő betegnél előfordul az úgynevezett “krónikus betegség vérszegénysége”, mivel a krónikus HIV-fertőzés következtében gyakran csökken az RBC-termelés és a retikulocita-válasz szuppressziója . Ezt a hemoglobinszintre vonatkoztatott tompított erythropoetin-válasz kíséri, amely nem kapcsolódik krónikus gyulladáshoz vagy fertőzéshez, mint például a vashiányos vérszegénység esetében .

A vérszegénység differenciáldiagnózisa HIV-fertőzött betegeknél

A HIV-fertőzött betegek vérszegénységének differenciáldiagnózisa gyakran multifaktoriális, és végül többszörös értékelést igényelhet a klinikus részéről. A betegeket gyakran többféle gyógyszerrel kezelik, és több társbetegségük is lehet. A HIV-fertőzött betegek vérszegénységének értékelésére szolgáló algoritmusokat az 1. és 2. ábra mutatja be. A vérszegénységet férfiaknál <14 g/dl, nőknél <12 g/dl hemoglobinszintként határozzák meg. A retikulocitaszám megkülönbözteti a vérszegénységre reagáló aktív csontvelővel rendelkező betegeket (pl. 2% feletti értékek) a szupprimált csontvelővel rendelkező betegektől (pl. 2% alatti értékek). Sok HIV-fertőzött betegnél a retikulocitaszám alacsony lesz, ami szupprimált csontvelőre utal. Az ilyen betegek az átlagos korpuszkuláris térfogat (MCV) értékei alapján tovább különböztethetők meg. Az alacsony MCV-értékkel rendelkező betegeknek krónikus vérveszteség vagy thalassaemia következtében fellépő vashiánya lehet. A talasszémia nagyobb valószínűséggel fordul elő afrikai, mediterrán vagy délkelet-ázsiai származású betegeknél. A normális MCV-értékekkel rendelkező betegek vérszegénysége lehet a krónikus betegség által elnyomott csontvelő vérszegénysége, amely a fertőzés vagy gyulladás során krónikusan felszabaduló citokinek, a vérszegénységet kiváltó gyógyszerek alkalmazása, vagy a csontvelő rendellenességei, például fertőzés vagy daganatos infiltráció miatt alakulhat ki. Ez utóbbi betegek általában neutropeniásak és/vagy trombocitopéniásak is lesznek. Végül, a magas MCV-értékkel és alacsony retikulocitaszámmal rendelkező betegeknél előfordulhat gyógyszer okozta vérszegénység (leggyakrabban a zidovudin vagy hasonló gyógyszerek miatt) vagy B12-vitamin- vagy folsavhiány okozta vérszegénység. A májbetegség és az alkoholfogyasztás szintén makrocitózissal jár. A myelodysplasia esetenként emelkedett MCV-vel jelentkezhet, bár ez a csontvelő-rendellenesség nem ismert, hogy a HIV-fertőzés közvetlen következménye lenne.

A kevés beteg esetében, akik alacsony hemoglobinszinttel és magas retikulocitaszámmal jelentkeznek, figyelembe kell venni az RBC pusztulását vagy elvesztését eredményező állapotokat. Ilyen állapotok lehetnek az autoimmun Coombs-pozitív hemolízis és a mikroangiopátiás hemolitikus anémia, amely disszeminált intravaszkuláris koaguláció vagy trombotikus trombocitopéniás purpura következtében alakul ki. A vörösvértestek pusztulása vagy elvesztése glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányos férfi betegeknél is előfordulhat, akik oxidáló hatású gyógyszereket (pl. trimetoprim-szulfamet-oxazol, diafenilszulfon) kapnak. A vérveszteség oka lehet gyomor-bélrendszeri veszteség a különböző okokból, többek között cirrózisban, Kaposi-szarkómában vagy limfómában szenvedő betegeknél. Végül, a retikulocitózis várhatóan olyan táplálkozási hiányban szenvedő betegeknél fordulhat elő, akik reagálnak a terápiára.

A vérszegénységben szenvedő beteg értékelésénél fontos megkülönböztetni a krónikus betegség okozta vérszegénységet a vashiány okozta vérszegénységtől, mivel ezen állapotok klinikai következményei és kezelése teljesen eltérő. Bár mindkét rendellenesség alacsony szérumvasszintet okoz, más laboratóriumi leletek különböznek . Az alacsony teljes vasmegkötő kapacitással és >100 µg/L szérumferritinszinttel rendelkező betegeknél nem valószínű, hogy vashiányban szenvednek. Ha a diagnózis a laboratóriumi leletek alapján nem egyértelmű, elfogadható a beteg vaspótlása 7-10 napig, és a vérszegénység újraértékelése a vasstátusz változásai alapján. A vasraktárak értékeléséhez csontvelővizsgálatra lehet szükség.

A B19 parvovírus, egy ubiquitális vírus, amely az eritroid prekurzorokra irányuló tropizmussal rendelkezik, HIV-pozitív betegeknél mélyreható anémiát okozhat . Mivel ezek a betegek nem képesek kiüríteni a vírust, ⩽5 g/dl-es hemoglobinszinttel jelentkezhetnek. A diagnózist leginkább a csontvelőbiopszia alapján lehet felállítani, amely óriás pronormoblasztokat mutat. A kezelés magában foglalja az azonnali transzfúziót és az intravénás gammaglobulint. Ez utóbbi magas titerű antiparvovírus antitesteket tartalmaz.

A HIV okozta vérszegénységben szenvedő betegek kezelési lehetőségei Mint minden orvosi beavatkozásnál, a HIV okozta vérszegénység kezelését is úgy kell megválasztani, hogy a betegség kiváltó okát kezelje . Például a vas- vagy B12-vitaminhiányos betegek megfelelő helyettesítő terápiára reagálnak. A betegek számára előnyös lehet a tápanyagpótlás, vagy a myeloszuppresszív gyógyszeres kezeléssel összefüggőnek tűnő vérszegénységben szenvedő betegek számára előnyös lehet a kevésbé myeloszuppresszív tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerekre való áttérés. Az antiretrovirális szerek váltása azonban komoly következményekkel járhat a terápiás hatékonyságra és a jövőbeli kezelésre nézve. Ezért megfelelőbb megközelítés lehet a vérszegénység javítását célzó terápia alkalmazása. Ilyen terápiás módszerek közé tartozik a vérátömlesztés, a rekombináns humán eritropoetin (epoetin alfa) és az androgének.

Vérátömlesztés. A súlyos vérszegénység hagyományos kezelése a vérátömlesztés . Bár a vérátömlesztésnek vannak távoli kockázatai, mint például a vérrel terjedő vírusok átvitele és a ritka transzfúziós reakció , a transzfúzió általában jól tolerálható . Vannak jelentések arról, hogy a vérátömlesztés immunszuppresszív , de ez ellentmondásos . A vérátömlesztést olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a vérszegénység tüneteket okoz, és akiknél szív- vagy légzőszervi károsodás léphet fel. A transzfúzióról szóló döntés orvosfüggő, de a legtöbb klinikus ⩽8 g/dl hemoglobinszintű betegeket transzfundálna.

Epoetin alfa. Az epoetin alfa nem váltja ki a transzfúzióval járó káros hatásokat . Azonban általában 4-8 hétbe telik, amíg az epoetin alfa hatása klinikailag értelmezhetővé válik. Ez elfogadhatatlan lehet a tüneteket mutató, vérszegénységben szenvedő betegek számára. Az epoetin alfával végzett klinikai vizsgálatok eredményei bizonyítják az epoetin alfa hatékonyságát és biztonságosságát az enyhe tüneteket mutató vagy mérsékelt HIV-vel összefüggő vérszegénységben szenvedő betegek esetében, valamint azt, hogy képes csökkenteni vagy megszüntetni a további transzfúzió szükségességét néhány súlyosan vérszegény betegnél. Egy nemrégiben végzett vizsgálat az életminőségi mérések javulását mutatta ki az epoetint használó betegek esetében. Erythrocytosis és másodlagos polycythemia alakulhat ki, ha a beteget nem figyelik gondosan, és ha a dózisokat nem igazítják ki szükség szerint .

Henry és munkatársai 255 HIV-fertőzött beteg kombinált elemzését végezték el, akik zidovudin-terápiában részesültek az epoetin alfa 4 különálló, de hasonló vizsgálatában. Ebben a vizsgálatban a kiinduláskor alacsony endogén eritropoetin-szinttel rendelkező (pl. ⩽500 IU/L értékű) betegeknél, akiket epoetin alfával (heti háromszor 100-200 U) kezeltek, az átlagos hematokritértékek szignifikánsan megnőttek a placebót kapó betegekhez képest (P = .0002) (3. ábra). A hematokritértékek átlagos különbsége a 121. héten 3,9% volt (95%-os konfidenciaintervallum, 1,8-6,0). A hematokritértékek már 3 héttel a kezelés megkezdése után nagyobbak voltak az epoetin alfával kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A 12 hetes vizsgálati időszak végén az epoetin alfával kezelt betegek átlagos hematokritértéke >32% volt, szemben a 27,5%-os átlagos kiindulási értékkel. Továbbá az epoetin alfa-kezelésben részesülő betegeknél szignifikánsan kevesebb transzfúzióra volt szükség, mint a placebóval kezelteknél (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Összességében a nemkívánatos események gyakoriságában vagy súlyosságában nem észleltek jelentős különbségeket az epoetin alfa-, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Az elemzés eredményei arra utalnak, hogy az epoetin alfa terápia biztonságos, és növelheti az átlagos hematokritértékeket, valamint csökkentheti a transzfúziós igényeket a zidovudinnal kezelt, HIV-vel összefüggő vérszegénységben szenvedő betegeknél.

Egy másik vizsgálatban 523 olyan beteg elemzése, akik a vizsgálat kezdetén vagy a vizsgálat során nem szedtek zidovudint, azt mutatta, hogy az epoetin alfa hatékonysága és biztonságossága ezeknél a betegeknél hasonló volt a zidovudinnal kezelt betegeknél megfigyeltekhez . Egy nemrégiben végzett vizsgálat időközi adatai arra utalnak, hogy az epoetin alfa heti egyszeri adagolása (40 000 U) javíthatja a HIV-fertőzött betegek vérszegénységét a háromszor heti adagolásnál megfigyelt mértékben. Ez a megállapítás hasonló a kemoterápiában részesülő vérszegény daganatos betegek vizsgálataiban tapasztaltakhoz . Végül meg kell jegyezni, hogy az epoetin alfával kezelt betegeknek vaspótlásra van szükségük, hogy kielégítsék a vas iránti igényt a fokozott RBC-termelés során . A vasat a terápia első 2 hónapjában kell adni, és ezután ismét szükség lehet rá.

Androgének . Oximetolont és más anabolikus szteroidokat használtak a vérszegénység kezelésére . Ezek a szerek növelhetik az eritropoetin termelését és vizeletkiválasztását a csontvelő elégtelensége által okozott vérszegénységben szenvedő betegeknél, és serkenthetik az eritropoiesist a hiányos vörösvérsejt-termelésben szenvedő betegeknél. Az androgének ellenjavallt mell- vagy prosztatarákos betegek, terhes nők és gyermekbetegek esetében a csont érésére gyakorolt hatásuk miatt. Az androgének hosszú távú alkalmazását májtoxicitással, májsejtes rákkal, peliosis hepatisszal, sárgasággal, a vérzsírelváltozásokból eredő érelmeszesedéssel és nőknél virilizációval hozták összefüggésbe . Azokat a betegeket, akik ezt vagy az androgének más formáit pazarlás vagy herekárosodás miatt alkalmazzák, gondosan nyomon kell követni, különösen, ha eritropoetint kapnak. Használatukból policitémia következhet, ami flebotómiát tesz szükségessé.

Következtetések

A vérszegénység gyakori és legyengítő állapot a HIV-fertőzéssel kapcsolatban. A HIV-vel összefüggő vérszegénység differenciáldiagnózisa lehetővé teszi a megfelelő kezelési sémák kiválasztását a betegség etiológiájának meghatározásával. A HIV-vel összefüggő vérszegénység kezelési sémáinak a kiváltó okot kell kezelniük, és magukban foglalhatják az étrendi vaspótlást, a gyógyszerek módosítását és a kiváltó okok, például a parvovírus vagy az opportunista fertőzések specifikus kezelését. A HIV-vel összefüggő vérszegénység kezelésére alkalmazott terápiás módszerek közé tartozik a vérátömlesztés, az epoetin alfa és az androgének. A vérátömlesztés a súlyos vérszegénységben szenvedő betegek standard ellátása. Az androgének serkenthetik az eritropoézist a hiányos vörösvérsejt-termelésű betegeknél, de alkalmazásuk súlyos mellékhatásokkal járt, és nem ajánlott a HIV-vérszegénység elsődleges terápiájaként. Az alfa-epoetin javíthatja a HIV-vel összefüggő vérszegénységet, és jól tolerálható. Összefoglalva, a HIV-vel összefüggő vérszegénység differenciáldiagnózisa és megfelelő kezelése a HIV-fertőzött betegek egészségügyi kezelésének kritikus elemei.