KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A bivalirudin közvetlenül gátolja a trombint azáltal, hogy specifikusan kötődik mind a katalitikus helyhez, mind a keringő és a vérröghöz kötött trombin anionkötő-exozitjához. A trombin egy szerin-proteináz, amely központi szerepet játszik a trombotikus folyamatban, a fibrinogén fibrin-monomerekké történő hasítása és a XIII. faktor XIIIa faktorrá történő aktiválása érdekében, lehetővé téve a fibrin számára egy kovalensen keresztkötésű váz kialakulását, amely stabilizálja a trombuszt; a trombin aktiválja az V. és VIII. faktort is, elősegítve a további trombogenerációt, és aktiválja a vérlemezkéket, stimulálva az aggregációt és a granulumok felszabadulását. A bivalirudin trombinhoz való kötődése reverzibilis, mivel a trombin lassan hasítja a bivalirudin-Arg3-Pro4 kötést, ami a trombin aktív hely funkcióinak helyreállítását eredményezi.
In vitro vizsgálatokban a bivalirudin mind az oldható (szabad), mind a vérröghöz kötött trombint gátolta, nem semlegesítették a vérlemezke-felszabadulási reakció termékei, és koncentrációfüggő módon meghosszabbította a normál emberi plazma aktivált parciális tromboplasztin idejét (aPTT), trombin idejét (TT) és prothrombin idejét (PT). Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
Farmakodinamika
A bivalirudin egészséges önkéntesekben és betegekben (≥70%-os érelzáródással, akik rutin PTCA-n estek át) dózis- és koncentrációfüggő antikoaguláns hatást mutatott, amit azACT, aPTT, PT és TT meghosszabbodása bizonyított. A bivalirudin intravénás beadása azonnali véralvadásgátló hatást vált ki. A véralvadási idők körülbelül 1 órával a bivalirudinadagolás abbahagyása után visszatérnek az alapértékre.
A rutin PTCA-n átesett 291 ≥70%-os érelzáródású betegnél pozitív korrelációt figyeltek meg a bivalirudin adagja és a 300 sec vagy 350 sec ACT értéket elérő betegek aránya között. A bivalirudin 1 mg/kg IV bolus és 2,5 mg/kg/h IV infúzió 4 órán keresztül, majd 0,2 mg/kg/h dózis mellett minden beteg elérte a maximális ACT értékeket >300 sec.
Farmakokinetika
A bivalirudin lineáris farmakokinetikát mutat a PTCA-n átesett betegeknek történő IV beadást követően.Ezeknél a betegeknél az 1 mg/kg-os intravénás bólus és a 4 órás 2,5 mg/kg/h intravénás infúzió után 12,3 ± 1,7 mcg/ml átlagos stabil állapotú bivalirudin-koncentráció érhető el. A bivalirudin nem kötődik a plazmafehérjékhez (a trombin kivételével) vagy a vörösvértestekhez. A bivalirudin a vese mechanizmusok és a proteolitikus hasadás kombinációjával ürül ki a plazmából, felezési ideje normál vesefunkciójú betegeknél 25 perc.
A bivalirudin diszpozícióját enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő PTCA-s betegeknél vizsgálták. A gyógyszer eliminációját a glomeruláris filtrációs rátával (GFR) hozták összefüggésbe. A teljes test clearance hasonló volt a normál vesefunkciójú és az enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (60-89 ml/perc) A clearance csökkent a mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és a dialízisfüggő betegeknél (a farmakokinetikai paramétereket lásd a 6. táblázatban).
A bivalirudin hemodializálható, körülbelül 25%-a tisztul ki hemodialízissel.
6. táblázat: PK paraméterek veseelégtelenségben szenvedő betegeknél*
| Vesefunkció (GFR, ml/perc) |
Clearance(ml/perc/kg) | Half-life (perc) |
| Normális vesefunkció (≥90 ml/perc) | 3.4 | 25 |
| Enyhe vesekárosodás (60-89 mL/min) | 3.4 | 22 |
| Mérsékelt vesekárosodás (30-59 mL/min) | 2.7 | 34 |
| Súlyos veseelégtelenség (10-29 mL/min) | 2.8 | 57 |
| Dialízisfüggő betegek (dialízis nélkül) | 1.0 | 3,5 óra |
| *Veseelégtelen betegeknél az ACT-t ellenőrizni kell. | ||
Klinikai vizsgálatok
PCI/PTCA
A bivalirudint öt randomizált, kontrollált intervenciós kardiológiai vizsgálatban értékelték, amelyekben11.422 beteget jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban – főként az 1995 óta végzett vizsgálatokban – a betegek közül 6 062 betegnél vetettek be sztentet. A fennmaradó betegeknél perkután transzluminális koszorúér-angioplasztikát, atherectomiát vagy egyéb eljárásokat végeztek.
REPLACE-2 Trial
Ez egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, amely 6 002 (kezelési szándékú) betegről számolt be, akik PCI-n estek át. A betegeket randomizálták a bivalirudinnal történő kezelésre a vérlemezke IIb/IIIa glikoprotein gátló (GPI) “ideiglenes” alkalmazásával vagy heparinnal és a GPI tervezett alkalmazásával. A bivalirudinra randomizált betegekhez “ideiglenesen” adtak GPI-t a következő körülmények között:
- csökkent TIMI-áramlás (0-2) vagy lassú visszaáramlás;
- disszekció csökkent áramlással;
- új vagy feltételezett trombus;
- tartós maradék szűkület;
- disztális embolizáció;
- nem tervezett stentelés;
- szuboptimális stentelés;
- oldali ágzárás;
- megszakadt zárás; klinikai instabilitás; és
- elhúzódó iszkémia.
A vizsgálat során a betegek 10,9%-ánál fordult elő egy vagy több ilyen körülmény a bivalirudin with provisional GPI karban. A bivalirudin withprovisional GPI karban a betegek 7,2%-ának adtak GPI-t (a jogosult betegek 66,8%-a).
A betegek életkora 25 és 95 év között volt (medián 63 év); testsúlyuk 35 és 199 kg között volt (medián 85,5 kg);74,4% volt férfi és 25,6% nő. A PCI indikációja instabil angina pectoris (a betegek 35%-a), a beavatkozást megelőző 7 napon belüli szívinfarktus (a betegek 8%-a), stabil angina pectoris (25%), pozitív ischaemiás terheléses vizsgálat (24%) és egyéb, nem meghatározott indikáció (8%) volt. A betegek 85%-ánál sztentet alkalmaztak. A betegek 99%-a kapott aszpirint és 86%-a tienopiridint a vizsgálat előtt.
A bivalirudint 0,75 mg/kg bólus formájában adták, amelyet 1,75 mg/kg/h infúzió követett a beavatkozás időtartama alatt. Az aktivált alvadási időt (ACT – Hemochron® készülékkel mérve) 5 perccel a vizsgálati gyógyszer első bólusadagolása után mértük. Ha az ACT < 225 másodperc volt, további 0,3 mg/kg-os bólust adtak. A vizsgáló belátása szerint az infúzió az eljárást követően legfeljebb 4 órán keresztül folytatható volt. Az infúzió medián időtartama 44 perc volt. A heparint 65 U/kg boluszként adták be. Az aktivált alvadási időt (ACT – Hemochron® készülékkel mérve) 5 perccel a vizsgálati gyógyszer első bólusadagolása után mértük. Ha az ACT < 225 másodperc volt, további 20 egység/kg boluszt adtak. A GPI-ket (abciximab vagy eptifibatid) a gyártó utasításainak megfelelően adták. Mindkét randomizált csoport “ideiglenes” kezelést kaphatott a PCI alatt a vizsgálóorvos belátása szerint, de kettős vak körülmények között. A GPI-vel történő “ideiglenes” kezelést a heparin plusz GPI-re randomizált betegek 5,2%-a kérte (ők placebót kaptak) és a bivalirudinra és ideiglenes GPI-re randomizált betegek 7,2%-a (ők abciximabot vagy eptifibatidot kaptak a randomizálás előtti vizsgálói döntés és a betegek rétegzése szerint).
A protokollban meghatározott antikoagulációs szintet elérő betegek százalékos aránya nagyobb volt a bivalirudin és ideiglenes GPI csoportban, mint a heparin plusz GPI csoportban. A bivalirudinra és ideiglenes GPI-re randomizált betegeknél az 5 perces ACT mediánja 358 mp volt (interkvartilis tartomány 320-400 mp), az ACT pedig < 3%-ban 225 mp volt. A heparin plusz GPI-re randomizált betegek esetében az 5 perces ACT mediánja 317 mp volt (interkvartilis tartomány 263-373 mp), és az ACT < 225 mp volt 12%-ban. Az eljárás végén a medián ACT-értékek 334 sec (bivalirudin-csoport) és 276 sec (heparin plusz GPI-csoport) voltak.
A kettős-vak körülmények között elbírált halál, MI vagy sürgős revaszkularizáció összetett végpontja esetében a gyakoriság magasabb volt (7.6%) (95%-os konfidenciaintervallum 6,7% és 8,6% között) a bivalirudin és az “ideiglenes” GPI karban, összehasonlítva a heparin plusz GPI karral (7,1%) (95%-os konfidenciaintervallum 6,1% és 8,0% között). Jelentősen ritkábban jelentettek azonban súlyos vérzést a bivalirudin és “ideiglenes” GPI karban (2,4%), mint a heparin plusz GPI karban (4,1%). A vizsgálat eredményeit a 7. táblázat mutatja.
7. táblázat: A klinikai végpontok előfordulása 30 napon belül a REPLACE-2 randomizált kettős vak klinikai vizsgálatban
| Intent-to-treat populáció | Bivalirudin “ideiglenes” GPI-vel (n=2,994) |
Heparin + GPI (n=3,008) |
|
| Efficacy Endpoints | |||
| Death, MI, or urgent revascularization | 7.6% | 7,1% | |
| Halál | 0,2% | 0,4% | |
| MI | 7.0% | 6,2% | |
| Sürgős revaszkularizáció | 1.2% | 1,4% | |
| Biztonsági végpont | |||
| Major vérzés1,2 | 2.4% | 4,1% | |
| 1Az intrakraniális vérzés, retroperitoneális vérzés, >2 egységnyi vér/vérkészítmény transzfúziója, a Hgb >4 g/dl csökkenése, függetlenül attól, hogy a vérzés helye azonosítható-e vagy sem, spontán vagy nem spontán vérvesztés a Hgb >3 g/dl csökkenésével. 2p-érték <0,001 a csoportok között. |
|||
A 12 hónapos követés során a mortalitás 1,9% volt a bivalirudinra és “ideiglenes” GPI-re randomizált betegek körében és 2,5% a heparin plusz GPI-re randomizált betegek körében.
Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)
A bivalirudint két azonos protokollú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték PTCA-n átesett instabil anginás betegeknél. A betegeknek instabil anginában kellett szenvedniük, amelyet a következőképpen definiáltak: (1)a vizsgálatba való belépést megelőző egy hónapon belül újonnan jelentkező súlyos vagy gyorsuló angina pectoris vagy nyugalmi fájdalom, vagy (2)olyan angina pectoris vagy ischaemiás nyugalmi fájdalom, amely négy óra és két hét között alakult ki egy akutemocardialis infarktus (MI) után. Összesen 4312 instabil anginás beteget, köztük 741 (17%) MI utáni anginás beteget kezeltek 1:1 randomizált módon bivalirudinnal vagy heparinnal. A betegek életkora 29 és 90 év között volt (medián 63 év), testsúlyuk átlagosan 80 kg volt (39 és 120 kg között), 68%-uk férfi volt, és 91%-uk fehér bőrű. A betegek 23 százalékát kezelték heparinnal a randomizálás előtt egy órával. Minden betegnek 300-325 mg aszpirint adtak a PTCA előtt és azt követően naponta. A bivalirudinra randomizált betegeknél a bivalirudin intravénás infúzióját kezdték el (2,5 mg/kg/h). Az infúzió megkezdése után 5 perccel és a PTCA előtt 1 mg/kg töltőadagot adtak be intravénás bolusként. Az infúziót 4 órán keresztül folytatták, majd az infúziót kettős vak körülmények között további 20 órán keresztül bivalirudinra (0,2 mg/kg/h) cserélték (a betegek átlagosan 14 órán keresztül kapták ezt az infúziót). Az ACT-t a kezelést követő 5 percben és 45 perc múlva ellenőrizték. Ha az ACT bármelyik alkalommal <350 másodperc volt, további, kettős vak bólus placebót adtak. A bivalirudin adagját nem az ACT-hez titrálták. Az ACT-értékek mediánja a következő volt: (5. percentilis-95. percentilis): 345 sec (240-595 sec) 5 perc múlva és 346 sec (tartomány 269-583 sec) 45 perccel az adagolás megkezdése után. A heparinra randomizált betegek a tervezett beavatkozás előtt 5 perccel intravénás bolusként töltőadagot (175 NE/kg) kaptak, és azonnal megkezdték a heparin infúziót (15 NE/kg/h). Az infúziót 4 órán keresztül folytatták. A 4 órás infúzió után a heparininfúziót kettős vakítás mellett további 20 órán keresztül heparinra (15 NE/kg/h) cserélték. Az ACT-t a kezdés után 5 perc múlva és 45 perc múlva ellenőrizték. Ha az ACT bármelyik alkalommal <350 másodperc volt, további kettős vak heparin (60 NE/kg) boluszt adtak be. Amint a heparinos betegeknél a cél ACT-t elérték, további ACT-méréseket nem végeztek. Minden ACT-értéket a Hemochron® készülékkel határoztak meg. A protokoll lehetővé tette a nyílt heparin alkalmazását a vizsgálóorvos belátása szerint a vakon alkalmazott vizsgálati gyógyszeres kezelés abbahagyása után, függetlenül attól, hogy történt-e végponti esemény (az eljárás sikertelensége) vagy sem. A nyílt heparin alkalmazása hasonló volt a bivalirudin és a heparin kezelési csoportokban (kb. 20% mindkét csoportban).
A vizsgálatok célja a bivalirudin biztonságosságának és hatékonyságának bizonyítása volt a PTCA kezelésében instabil angina pectoris miatt PTCA-n átesett betegeknél, összehasonlítva egy hasonló betegekből álló kontrollcsoporttal, amely a PTCA megkezdése alatt és legfeljebb 24 órával azt követően heparint kapott. A protokoll elsődleges végpontja az eljárás sikertelenségének nevezett összetett végpont volt, amely magában foglalta a kórházi kezelés során mért klinikai és angiográfiai elemeket is. A klinikai elemek a következők voltak: halál, MI vagy sürgős revaszkularizáció előfordulása, amelyet kettős vak körülmények között ítéltek meg. Az angiográfiás elemek a következők voltak: közelgő vagy hirtelen érzáródás. A protokollban meghatározott biztonsági végpont a súlyos vérzés volt.
A kórházi kezelés medián időtartama 4 nap volt mind a bivalirudin, mind a heparin kezelési csoportban. Az eljárás sikertelenségének aránya hasonló volt a bivalirudin és a heparin kezelési csoportokban.A vizsgálat eredményeit a 8. táblázat mutatja.
8. táblázat: A kórházi klinikai végpontok előfordulása a BAT vizsgálatban 7 napon belül
| Minden beteg | Bivalirudin (n=2,161) |
Heparin (n=2,151) |
|
| Efficacy Endpoints | |||
| Procedural failure1 | 7.9% | 9,3% | |
| Halál, MI, revaszkularizáció | 6,2% | 7.9% | |
| Halál | 0.2% | 0.2% | |
| MI2 | 3.3% | 4.2% | |
| Revaszkularizáció3 | 4.2% | 5,6% | |
| Biztonsági végpont | |||
| Major vérzés4 | 3.5% | 9,3% | |
| 1A protokollban meghatározott elsődleges végpont (a halál vagy MI vagy szív eredetű, revaszkularizációt vagy aorta ballonpumpa beültetését igénylő klinikai állapotromlás vagy az ér hirtelen záródásának angiográfiás bizonyítéka). 2Az alábbiak szerint definiált: Q-hullámú MI; CK-MB emelkedés ≥2 x ULN, új ST- vagy T-hullám eltérés és mellkasi fájdalom ≥30 perc; VAGY új LBBB mellkasi fájdalommal ≥30 perc és/vagy emelkedett CK-MB enzimek; VAGY emelkedett CKMB és új ST- vagy T-hullám eltérés mellkasi fájdalom nélkül; VAGY emelkedett CK-MB. 3Azt jelenti: bármilyen revaszkularizációs eljárás, beleértve az angioplasztikát, CABG-t, stentelést vagy intra-aorta ballonpumpát. 4A következők bármelyikének bekövetkezése: intrakraniális vérzés, retroperitoneális vérzés, klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb ≥3 g/dl csökkenéssel jár vagy ≥2 egység vér transzfúziójához vezet. |
|||
AT-BAT Trial
Ez egy egycsoportos, nyílt vizsgálat volt, amely 51 heparin-indukált trombocitopéniás (HIT) vagy heparin-indukált trombocitopénia és trombózis szindrómás (HITTS)beteget vont be PCI-be. A HIT/HITTS diagnózisának bizonyítéka a heparin beadása után a betegeknél a trombocitaszám emelkedésének klinikai előzményein alapult. A betegek életkora 48 és 89 év között volt (medián 70 év); testsúlyuk 42 és 123 kg között volt (medián 76 kg); 50%-uk nő és 50%-uk férfi volt. A bivalirudint vagy 1 mg/kg bolus formájában, majd 2,5mg/kg/h (28 betegnél magas dózis) vagy 0,75 mg/kg bolus formájában, majd 1,75 mg/kg/h infúzióban (25 betegnél alacsonyabb dózis) adták legfeljebb 4 órán keresztül. A betegek 98%-a aszpirint, 86%-a klopidogrelt és 19%-a GPI-t kapott.
A készülék aktiválásakor az ACT értékek mediánja 379 sec (magas dózis) és 317 sec (alacsonyabb dózis) volt. Az eljárást követően az 51 beteg közül 48 betegnél (94%) TIMI 3. fokozatú áramlás és szűkület<50% volt. A sikeres PCI után 46 órával egy beteg meghalt egy bradycard epizód során, egy másik betegnél sebészeti revaszkularizációra volt szükség, egy betegnél pedig nem volt áramlás, ami ideiglenes intraaorta ballont igényelt.
A HIT/HITTS diagnózissal rendelkező ötvenegy beteg közül kettőnél trombocitopénia alakult ki a bivalirudin és a GPI adását követően.