FIGYELMEZTETÉSEK
Az “ELŐKÉSZÍTÉSEK” szakasz részeként
FIGYELMEZTETÉSEK
Citopéniák
Súlyos, beleértve a halálos kimenetelű autoimmun vérszegénységet és trombocitopéniát, valamint elhúzódó myeloszupressziót jelentettek a CAMPATH-ot kapó betegeknél.
Ezeken kívül hemolitikus anémiáról, tiszta vörösvérsejt apláziáról, csontvelő apláziáról és hipopláziáról számoltak be az ajánlott dózisú CAMPATH-kezelés után. A 30 mg-nál nagyobb egyszeri CAMPATH-adagok vagy a heti 90 mg-nál nagyobb kumulatív adagok növelik a pancytopenia előfordulását.
Súlyos citopéniák (kivéve a limfopéniát) esetén a CAMPATH-ot vissza kell tartani. Hagyja abba autoimmun citopéniák vagy visszatérő/tartósan fennálló súlyos citopéniák (kivéve a limfopéniát) esetén . Az autoimmun citopéniás vagy csontvelő apláziában szenvedő betegeknél a CAMPATH újraindításának biztonságosságáról nincsenek adatok .
Infúziós reakciók
A CAMPATH infúzió alatt vagy röviddel azt követően fellépő mellékhatások közé tartozik a pirexia, hidegrázás/rizzogás, hányinger, hipotenzió, csalánkiütés, légzési zavar, kiütés, hányás és hörgőgörcs. A klinikai vizsgálatokban az infúziós reakciók gyakorisága a kezelés első hetében volt a legmagasabb. Figyelje a fent felsorolt jeleket és tüneteket, és 3. vagy 4. fokozatú infúziós reakciók esetén függessze fel az infúziót.
A forgalomba hozatal utáni jelentésekben a következő súlyos, köztük halálos kimenetelű infúziós reakciókat azonosították: szinkópa, tüdőinfiltráció, akut légzési distressz szindróma (ARDS), légzésleállás, szívritmuszavarok, szívinfarktus, akut szívelégtelenség, szívmegállás, angioödéma és anafilaktoid sokk.
A CAMPATH-ot az ajánlott dózis-skálázási séma szerint indítsa . Adagolás előtt antihisztaminnal és paracetamollal előzetesen kezelje a betegeket. Az infúziós reakciók orvosi kezelése (pl. glükokortikoidok, adrenalin, meperidin) szükség szerint .Ha a terápiát 7 vagy több napra megszakítják, a CAMPATH-ot fokozatos dózisemeléssel kell újraindítani .
Immunoszuppresszió/infekciók
A CAMPATH-kezelés súlyos és elhúzódó limfopéniát eredményez, ami az opportunista fertőzések gyakoriságának növekedésével jár . A CAMPATH-kezelés alatt és a CAMPATH befejezése után legalább 2 hónapig, vagy amíg a CD4+ szám ≥200 sejt/μL nem lesz, attól függően, hogy melyik következik be később, PCP- és herpeszvírus-profilaxist kell alkalmazni . A profilaxis nem szünteti meg ezeket a fertőzéseket.
A CAMPATH-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 2 hónapig rendszeresen ellenőrizze a betegeket CMV-fertőzés szempontjából. Súlyos fertőzések esetén és a CMV-fertőzés vagy igazolt CMV-vírémia (a polimeráz láncreakció (PCR) pozitív CMV-ként meghatározott ≥2 egymást követő, 1 hét különbséggel vett mintában) antivirális kezelése alatt a CAMPATH-ot vissza kell vonni . Kezdeményezzen terápiás ganciclovirt (vagy azzal egyenértékű készítményt) CMV-fertőzés vagy igazolt CMV-vírémia esetén.
A transzfúzióval összefüggő transzplantációval járó graft versus host betegség (TAGVHD) elkerülése érdekében csak besugárzott vérkészítményeket adjon, kivéve, ha sürgős körülmények azonnali transzfúziót írnak elő.
A CAMPATH-ot kezdeti kezelésként kapó betegeknél a CD4+ szám a kezelést követő 6 hónapra ≥200 sejt/μl-re állt helyre; azonban a kezelést követő 2 hónapban a medián 183 sejt/μl volt. A korábban kezelt, CAMPATH-ot kapó betegeknél a CD4+ szám ≥200 sejt/μl-re történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 2 hónap volt; azonban a CD4+ és CD8+ számok teljes helyreállása (a kiindulási szintre) több mint 12 hónapot vehet igénybe.
Laboratóriumi ellenőrzés
A CAMPATH terápia alatt heti rendszerességgel teljes vérképet (CBC) kell készíteni, illetve gyakrabban, ha súlyosbodó anémia, neutropenia vagy trombocitopénia jelentkezik. A kezelést követően a CD4+ számot a ≥200 sejt/μL-re történő helyreállásig értékelje.
Immunizálás
A CAMPATH terápiát követő élő vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ne adjon be élő vírusos vakcinákat a CAMPATH-ot kapó betegeknek vagy a CAMPATH-ot kapó betegek által született csecsemőknek. Nem vizsgálták a CAMPATH-terápiát követően bármely vakcinával szembeni immunválasz kialakulásának képességét.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
A CAMPATH karcinogén vagy genotoxikus potenciáljának értékelésére irányuló vizsgálatokat nem végeztek.
Fertilitási vizsgálatokban alemtuzumabot (3 vagy 10 mg/kg IV) adtak huCD52 transzgenikus hím egereknek 5 egymást követő napon a kezeletlen vad típusú nőstényekkel való együttélés előtt. Nem észleltek hatást a termékenységre vagy a szaporodási teljesítményre. Ugyanakkor mindkét vizsgált dózisban megfigyeltek káros hatásokat a spermiumok paramétereire (beleértve a rendellenes morfológiát és a csökkent összlétszámot és motilitást).
Az alemtuzumab (3 vagy 10 mg/kg IV) huCD52 transzgenikus nőstény egereknek a kezeletlen vad típusú hímekkel való együttélést megelőzően 5 egymást követő napon keresztül történő beadásakor csökkent a lágytestek és a beültetési helyek átlagos száma, valamint nőtt a posztimplantációs veszteség, ami a vizsgált nagyobb dózisnál kevesebb életképes embriót eredményezett.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Terhesség
Kockázat összefoglalása
Az állatkísérletekből származó eredmények alapján a CAMPATH magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják.
A terhes nőkön végzett publikált kohorszvizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy káros anyai vagy magzati eredmények CAMPATH-hoz kapcsolódó kockázatának megállapításához. Az alemtuzumab embrioletális volt vemhes huCD52 transzgenikus egerekben, amikor az organogenezis során adták be (lásd az adatokat). Ismert, hogy a humán IgG antitestek átjutnak a placentáris gáton; ezért a CAMPATH átkerülhet az anyáról a fejlődő magzatra. Tájékoztassa a nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. A CAMPATH-tal kezelt terhes nők által született csecsemőknél megnövekedhet a fertőzés kockázata (lásd Klinikai megfontolások). A súlyos születési rendellenességek és a vetélés háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnek megvan a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag elismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.
Klinikai megfontolások
Magzati/neonatális mellékhatások
A monoklonális antitestek a terhesség előrehaladtával átkerülnek a placentán, a legnagyobb mennyiség a harmadik trimeszterben. Mérlegelni kell az élő vagy élő hígított vakcinák beadásának kockázatait és előnyeit a CAMPATH-nak in utero kitett csecsemőknek.
Adatok
Adatok állatokról
Amikor az alemtuzumabot vemhes huCD52 transzgenikus egereknek adták az organogenezis során (6-10. gesztációs nap vagy 11-15. GD) 3 vagy 10 mg/kg IV dózisban, nem észleltek teratogén hatást. A GD 11-15 során adagolt vemhes állatokban azonban nőtt az embrioletalitás (megnövekedett beültetés utáni veszteség és az összes magzatot elpusztító vagy reszorpciót mutató anyaállatok száma). Egy vemhes huCD52 transzgenikus egereken végzett külön vizsgálatban, az alemtuzumab organogenezis során (GD 6-10 vagy GD 11-15) 3 vagy 10 mg/kg intravénás dózisban történő beadásakor mindkét vizsgált dózisban a B-limfocita és T-limfocita populációk csökkenését figyelték meg az utódokban.
A vemhes huCD52 transzgenikus egereknél, amelyeknek a vemhesség és a laktáció során 3 vagy 10 mg/kg/nap IV dózisban adtak alemtuzumabot, a laktációs időszak alatt 10 mg/kg dózisban a kölykök halálozásának növekedése volt tapasztalható. A T-limfocita és B-limfocita populációk és az antitestválasz csökkenését figyelték meg az utódokban mindkét vizsgált dózisban.
Laktáció
Kockázati összefoglaló
Nincs adat az alemtuzumab jelenlétéről az emberi tejben, a tejtermelésre vagy a szoptatott gyermekre gyakorolt hatásáról. Az alemtuzumab helyi gasztrointesztinális expozíciójának és a szoptatott csecsemő korlátozott szisztémás expozíciójának hatásai nem ismertek. Alemtuzumabot mutattak ki a szoptató huCD52 transzgenikus egerek tejében, amelyeknek alemtuzumabot adtak (lásd az adatokat). Ismert, hogy az anyai IgG jelen van az emberi tejben, és ha egy gyógyszer jelen van az állati tejben, valószínű, hogy a gyógyszer jelen lesz az emberi tejben is.
A CAMPATH súlyos mellékhatásainak lehetősége miatt a szoptatott gyermeknél, beleértve a csökkent limfocitaszámot, azt tanácsolja a szoptató nőknek, hogy ne szoptassanak a CAMPATH-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 3 hónapig.
Adatok
Alemtuzumabot mutattak ki szoptató huCD52 transzgenikus egerek tejében az alemtuzumab 10 mg/kg dózisban történő intravénás beadását követően a szülés utáni 8-12. napon. Az alemtuzumab szérumszintje hasonló volt a szoptató egerekben és az utódokban a szülés utáni 13. napon, és az utódokban a farmakológiai aktivitás bizonyítékával (a limfocitaszám csökkenése) járt együtt.
Reproduktív potenciállal rendelkező nőstények és hímek
Terhességvizsgálat
A CAMPATH terápia megkezdése előtt reproduktív potenciállal rendelkező nőstények esetében terhességi vizsgálat javasolt.
Kontraszcepció
Nőstények
A CAMPATH terhes nőknek adva embrió-fetális károsodást okozhat . Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek, hogy a CAMPATH kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak.
Infertilitás
Az állatkísérletek eredményei alapján az alemtuzumab károsíthatja a termékenységet a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél és férfiaknál . A termékenységre gyakorolt hatás visszafordíthatósága nem ismert.
GYermekgyógyászati alkalmazás
A biztonságosságot és a hatékonyságot gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.
Geriátriai alkalmazás
A CAMPATH-tal kezelt 147, korábban nem kezelt B-CLL-es beteg közül 35% volt ≥ 65 éves és 4% volt ≥ 75 éves. A 149 korábban kezelt B-CLL-es beteg közül 44% volt ≥65 éves és 10% volt ≥75 éves. A CAMPATH klinikai vizsgálatai nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb alanyokat annak megállapításához, hogy ők másképp reagálnak-e, mint a fiatalabbak. Más jelentett klinikai tapasztalatok nem azonosítottak különbségeket az idős és a fiatalabb betegek közötti válaszreakciókban.