A vizsgálatok kimutatták, hogy a 7., 9., 10. és 11. pozícióban történő helyettesítés pozitív hatással lehet a CPT aktivitására és fizikai tulajdonságaira, pl. a hatékonyságra és a metabolikus stabilitásra. A laktongyűrű egy CH
2 egységgel való bővítése szintén fokozza a képességeit, mint a homokamptotekin esetében. A 12. és 14. pozícióban történő szubsztitúció inaktív származékhoz vezet.
A- és B-gyűrű módosításaSzerkesztés
AlkilszubsztitúcióSzerkesztés
A 7. pozícióban történő alkilszubsztitúció fokozott citotoxicitást mutatott, például etil (C2H5) vagy klórmetil (CH2Cl). Ezek a csoportok képesek reagálni a DNS-sel a topoizomeráz I jelenlétében, ami nagyobb tumoraktivitáshoz vezet. Azt is kimutatták, hogy a szénlánc hosszának növelése (a 7-es pozícióban) nagyobb lipofilitáshoz és következésképpen nagyobb hatékonysághoz és stabilitáshoz vezet az emberi plazmában. 7-es modifikált CPT-analógok a szilatecanok és a karenitecinek. Ezek a topoizomeráz I hatékony gátlói, és mindkettőnek van alkilszililcsoportja a 7-es pozícióban, ami lipofilissé és stabilabbá teszi őket. A szilatecanok vagy 7-szililil-kamptotecinek csökkentett gyógyszer-HSA kölcsönhatást mutatnak, ami hozzájárul a vérstabilitásukhoz, és képesek átjutni a vér-agy gáton is. A DB-67 egy 10-hidroxiszármazék, és a legaktívabb szilatekánok közé tartozik. A BNP1350, amely a karenitecinek sorozatába tartozik, citotoxikus aktivitást mutat és képes legyőzni a gyógyszerrezisztenciát. A CPT-k lipofilissé tételének egy másik módja a lipofil szubsztituensek, például iminometil vagy oximinometil részek bevezetése. Az egyik leghatásosabb vegyület az ST1481 oximinometil-származék, amelynek megvan az az előnye, hogy le tudja győzni a transzportrendszerek által okozott gyógyszerrezisztenciát. 7. pozícióban lévő szénláncban lévő bázikus nitrogén hidrofilebbé és ezáltal vízoldhatóbbá teszi a vegyületet. Ilyen például a CKD-602 nevű származék, amely erős topoizomeráz I gátló, és sikeresen leküzdi a CPT rossz vízoldhatóságát és toxicitását.
Mértékben nagyobb aktivitás érhető el, ha a 9. és 10. pozícióba elektronelvonó csoportokat, például amino-, nitro-, bróm- vagy klór-, illetve a 10. vagy 11. pozícióba hidroxilcsoportot helyezünk. Ezek a vegyületek azonban vizes oldatokban viszonylag oldhatatlanok, ami nehézséget okoz a beadásban. A metoxicsoport a 10. és a 11. pozícióban egyszerre inaktivitáshoz vezet.
Hexaciklusos CPT-analógokSzerkesztés
A hexaciklusos CPT-analógok nagy hatékonyságot mutattak. Például a 10 és 11 közé kapcsolt metiléndioxi vagy etiléndioxi csoport 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot, ami vízoldhatóbb származékokhoz és nagyobb hatékonysághoz vezet. A kutatások kimutatták, hogy az etiléndioxi analógok kevésbé hatásosak, mint a metiléndioxi. Ennek oka az etiléndioxi analógok kedvezőtlen sztérikus kölcsönhatásai az enzimmel.
Ha ezekhez a 10, 11-metiléndioxi vagy etiléndioxi analógokhoz amino- vagy klórcsoportot adunk a 9. pozícióban vagy klórmetilcsoportot a 7. pozícióban, akkor még nagyobb citotoxicitású, de gyengébb vízoldékonyságú vegyületeket kapunk. A jó vízoldhatóságú 10, 11-metiléndioxi vagy etiléndioxi analógok előállításához jó módszer egy vízoldékonyító szubsztituens bevezetése a 7. pozícióba. A lurtotekán megfelel ezeknek a követelményeknek; ez egy 10, 11-etiléndioxi analóg, amely a 7-es pozícióban 4-metilpiperazino-metilénnel rendelkezik, és klinikai kutatásokban nagy hatékonyságot mutatott.
A 7-es és 9-es pozíció között is kialakítható gyűrű, akárcsak a 10-es és 11-es pozíció között. Ez új lehetőségeket ad a vízoldható származékok előállítására . Ezek a hexaciklusos CPT-k aktívabbá válnak, ha a 11. pozícióba elektronelvonó csoportokat, a 10. pozícióba pedig metil- vagy aminocsoportokat helyeznek. Az exatecan egy példa a hexaciklusos CPT-re, amely 6 tagú gyűrűvel rendelkezik a 7. és 9. pozíció felett, és 10-metil, 11-fluor szubsztituált . Vízben oldódik és hatásosabb, mint a topotekán.
C- és D-gyűrű módosításaSzerkesztés
A C- és D-gyűrűknek lényeges szerepük van a tumorellenes hatásban. Bármelyik pozícióban történő cseréje más citotoxicitási vizsgálatokban az alapvegyületnél sokkal kevésbé hatásos vegyületet eredményez.
E-gyűrű módosításokEdit
Az E-gyűrű nem enged sok szerkezeti változtatást a CPT aktivitás elvesztése nélkül, mivel a TOP I aktív centrumához való kötődéshez szükséges. Az egyik lehetséges csere a hidroxilcsoport Cl, F vagy Br-re történő cseréje, mert ezek polarizálhatósága elegendő az enzim-komplex stabilizálásához.
Egy másik lehetséges módosítás az E-gyűrűn a hidroxil és a lakton közé egy metilén beillesztése, így egy héttagú β-hidroxilaktoncsoport, az úgynevezett homokamptotekin (hCPT) keletkezik. A hCPT hidroxiljának kisebb az induktív hatása a karboxilcsoportra, ami a laktont nagyon reaktívvá teszi. Ez optimálisan fokozza a szabad hidroxilcsoport kölcsönhatását a topoizomeráz I-gyel, és a jelenlétében kialakuló kovalens komplexek stabilabbak. A hCPT E-gyűrűje lassabban nyílik, és a nyitás irreverzibilis. A hCPT-k fokozott humán plazma-stabilitást mutatnak a csökkent fehérjekötődés és a vörösvértestekhez való nagyobb affinitás miatt, mint a CPT.
.