A CB1 receptort a CNR1 gén kódolja, amely a 6. humán kromoszómán található. Ehhez a génhez két, különböző izoformákat kódoló transzkriptvariánst írtak le. A CNR1 ortológjait a legtöbb emlősben azonosították.
A CB1-receptor mind a glutaminerg, mind a GABAerg interneuronoknál pre-szinaptikusan expresszálódik, és valójában neuromodulátorként gátolja a glutamát és a GABA felszabadulását. A receptor agonisták ismételt adagolása a receptor internalizációját és/vagy a receptor fehérje jelátvitelének csökkenését eredményezheti.
Az MK-9470 inverz agonista lehetővé teszi, hogy pozitronemissziós tomográfiával in vivo képeket készítsenek a CB1 receptorok eloszlásáról az emberi agyban.
BrainEdit
A CB1 receptorok a központi idegrendszerben fejeződnek ki a legsűrűbben, és nagyrészt felelősek a kannabinoidok agyi kötődésének hatásainak közvetítéséért. A depolarizált neuron által felszabadított endokannabinoidok a pre-szinaptikus glutamáterg és GABAerg neuronok CB1-receptoraihoz kötődnek, ami a glutamát- vagy GABA-felszabadulás megfelelő csökkenését eredményezi. A glutamát felszabadulás korlátozása csökkent gerjesztést okoz, míg a GABA felszabadulás korlátozása elnyomja a gátlást, a rövid távú plaszticitás gyakori formáját, amelyben egyetlen neuron depolarizációja a GABA által közvetített gátlás csökkenését idézi elő, és ezzel valójában a posztszinaptikus sejtet gerjeszti.
Változó mértékű CB1-expresszió mutatható ki a szaglógumóban, az agykérgi régiókban (neokortex, piroskéreg, hippokampusz és amygdala), a bazális ganglionok több részében, a talamusz- és hipotalamuszmagokban, valamint más szubkortikális régiókban (pl., a szeptális régió), a kisagykéreg és az agytörzsi magok (pl. a periaqueductalis szürkeállomány).
Hippokampusz-képződésSzerkesztés
A hippokampusz GABAerg interneuronjaiban bőséges aCB1 mRNS-átirat, ami közvetve tükrözi e receptorok expresszióját, és megvilágítja a kannabinoidok memóriára gyakorolt megállapított hatását. Ezek a receptorok sűrűn helyezkednek el a cornu ammonis piramissejtekben, amelyekről ismert, hogy glutamátot szabadítanak fel. A kannabinoidok elnyomják az LTP és LTD indukcióját a hippokampuszban azáltal, hogy gátolják ezeket a glutamáterg neuronokat. Azáltal, hogy a felszabaduló glutamát koncentrációját a posztszinaptikus NMDA receptor depolarizációjához szükséges küszöbérték alá csökkentik, amely receptorról ismert, hogy közvetlen kapcsolatban áll az LTP és az LTD indukciójával, a kannabinoidok döntő szerepet játszanak a memória szelektivitásában.Ezeket a receptorokat a GABAerg interneuronok és a glutamáterg főneuronok is nagymértékben expresszálják. A GABAerg sejteken belül azonban nagyobb sűrűségben találhatók. Ez azt jelenti, hogy bár a szinaptikus erősség/frekvencia, és így az LTP indukálásának potenciálja csökken, a nettó hippokampális aktivitás emelkedik. Ezenkívül a CB1-receptorok a hippokampuszban közvetve gátolják az acetilkolin felszabadulását. Ez a GABA-val szemben modulációs tengelyként szolgál, csökkentve a neurotranszmitter felszabadulást. A kannabinoidok valószínűleg a memória fejlődésében is fontos szerepet játszanak a mielinképződés és ezáltal az axonok egyedi szegregációjának újszülöttkori elősegítése révén.
Bazális ganglionokSzerkesztés
A CB1-receptorok az egész bazális ganglionban kifejeződnek, és rágcsálókban jól ismert hatásuk van a mozgásra. A hippokampuszhoz hasonlóan ezek a receptorok gátolják a glutamát vagy a GABA transzmitter felszabadulását, ami csökkent gerjesztést vagy csökkent gátlást eredményez attól függően, hogy melyik sejtben fejeződnek ki. A bazális ganglionok közvetlen és közvetett motoros hurkaiban mind az excitáló glutamát, mind a gátló GABA interneuronok változó expressziójával összhangban a szintetikus kannabinoidok ismert, hogy dózisfüggő trifázisos mintázatban befolyásolják ezt a rendszert. Az alkalmazott kannabinoidok magasabb és alacsonyabb koncentrációinál egyaránt csökkenő mozgásaktivitás figyelhető meg, míg mérsékelt dózisoknál a mozgás fokozódása következhet be. Ezeket a dózisfüggő hatásokat azonban túlnyomórészt rágcsálókon tanulmányozták, és e trifázisos mintázat fiziológiai alapjait a jövőben embereken kell kutatni. A hatások változhatnak a kannabinoidok alkalmazásának helye, a magasabb agykérgi központokból származó bemenet, valamint az alapján, hogy a gyógyszer alkalmazása egyoldalú vagy kétoldalú.
Kisagy és neokortexSzerkesztés
A CB1-receptor szerepét a motoros mozgások szabályozásában bonyolítja, hogy ez a receptor a kisagyban és a neokortexben, a mozgás koordinálásával és elindításával kapcsolatos két régióban is kifejeződik. A kutatások szerint az anandamidot a Purkinje-sejtek szintetizálják, és a preszinaptikus receptorokra hatva gátolja a glutamát felszabadulását a szemcsesejtekből vagy a GABA felszabadulását a kosársejtek termináljaiból. A neokortexben ezek a receptorok a II-III. és V-VI. agyi rétegekben lévő helyi interneuronokra koncentrálódnak. A patkányok agyához képest az emberek több CB1-receptort fejeznek ki az agykéregben és az amygdalában, és kevesebbet a kisagyban, ami magyarázatot adhat arra, hogy miért tűnik úgy, hogy a motoros funkciók a patkányoknál jobban károsodnak kannabinoid alkalmazásakor, mint az embereknél.
GerincSzerkesztés
A kannabinoidok dokumentált fájdalomcsillapító hatásainak nagy része e vegyületeknek a gerincvelő interneuronjain lévő CB1-receptorokkal való kölcsönhatásán alapul a háti szarv felszíni szintjein, amely a nociceptív feldolgozásban betöltött szerepéről ismert. A CB1 különösen a gerincvelő hátsó szarvának 1. és 2. rétegében és a központi csatornánál lévő lamina 10-ben expresszálódik nagymértékben. A háti gyökérganglionok is expresszálják ezeket a receptorokat, amelyek a nocicepcióban részt vevő számos perifériás terminált célozzák meg. Ezen a pályán a jelek a középagy periaqueductalis szürkeállományába (PAG) is továbbítódnak. Az endogén kannabinoidok feltehetően fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki ezekre a receptorokra azáltal, hogy korlátozzák mind a PAG sejtek GABA és glutamátját, amelyek a nociceptív bemeneti feldolgozáshoz kapcsolódnak, ez a hipotézis összhangban van azzal a megállapítással, hogy az anandamid felszabadulása a PAG-ban megnő a fájdalom kiváltó ingerekre válaszul.
EgyébSzerkesztés
ACB1 számos sejttípuson expresszálódik az agyalapi mirigyben, a pajzsmirigyben és valószínűleg a mellékvesében. A CB1 számos, az anyagcserével kapcsolatos sejtben is kifejeződik, például zsírsejtekben, izomsejtekben, májsejtekben (valamint a máj endotélsejtjeiben, Kupffer-sejtjeiben és csillagsejtjeiben is) és az emésztőrendszerben. A tüdőben és a vesében is kifejeződik.
ACB1 jelen van a Leydig-sejteken és az emberi spermiumokon. Nőknél jelen van a petefészkekben, a petefészkek myometriumában, a deciduában és a placentában. Az embrió megfelelő fejlődésében is szerepet játszik.
ACB1 a retinában is kifejeződik. A retinában a fotoreceptorokban, a belső plexiform, a külső plexiform, a bipoláris sejtekben, a ganglionsejtekben és a retinális pigmenthám sejtjeiben expresszálódik. A látórendszerben a kannabinoidok agonistája a kalcium-, klorid- és káliumcsatornák dózisfüggő modulációját idézi elő. Ez megváltoztatja a fotoreceptor-, bipoláris és ganglionsejtek közötti vertikális transzmissziót. A vertikális transzmisszió megváltozása viszont a látás érzékelésének módját eredményezi.