CARMELINA, CAROLINA új fényt derített a linagliptin, glimepirid CV-biztonságára

A CARMELINA vizsgálat új eredményei szerint a 2-es típusú cukorbetegségben, kialakult kardiovaszkuláris betegségben és vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél a DPP-IV gátló linagliptin nem növelte az új CV esemény vagy a vesebetegség progressziójának kockázatát a placebóval összehasonlítva, függetlenül az életkortól vagy a vesekárosodás mértékétől.

A CAROLINA vizsgálat adatai szerint továbbá a szulfonilurea glimepirid és a linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) fej-fej mellett történő összehasonlítása egy több mint 6000, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttből álló kohorszban nem mutatott különbséget a csoportok között a nem halálos szívinfarktus, a nem halálos stroke és a CV halálozás előfordulása tekintetében a 6 éves medián alatt.

“Úgy gondoljuk, hogy további bizonyítékokat szolgáltatunk a gyógyszerválasztási döntéshozatalhoz, különösen ebben a populációban” – mondta Dr. Julio Rosenstock, a dallasi Medical City Diabetes Research Center igazgatója és a dallasi University of Texas Southwestern Medical Center klinikai orvosprofesszora a sajtótájékoztatón. “Biztonságosságot mutattunk ki a kardiovaszkuláris események és a veseprogresszió szempontjából. Ez azért fontos, mert a linagliptin az egyetlen DPP-IV-gátló, amely nem választódik ki a vesében. Nincs szükség dózismódosításra, és a vesefunkciótól függetlenül adható.”

CARMELINA eredmények

A CARMELINA vizsgálathoz Rosenstockés munkatársai 6979 felnőtt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, érbetegséggel járó, legalább 200 mg/g vizelet-albumin-kreatinin arányú felnőtt adatait elemezték, akiket 2013 és 2016 között 27 ország 605 helyszínéről toboroztak (átlagéletkor 66 év; a cukorbetegség átlagos időtartama 14,8 év). A résztvevők a vesefunkció széles skáláját fedték le; a kutatók szerint a CARMELINA-ban volt a legmagasabb a csökkent vesefunkciójú egyének aránya az eddig végzett más DPP-IV-gátlóval végzett CV-vizsgálatokhoz képest.

A kutatók véletlenszerűen osztották be a résztvevőket napi egyszeri 5 mg linagliptin (n=3 494) vagy napi egyszeri placebo (n=3 485) mellé a szokásos ellátást 2,2 év mediánjára. A klinikai szükséglet alapján más glükózcsökkentő gyógyszereket vagy inzulint is hozzá lehetett adni. A vizsgálat elsődleges kimeneti mutatója a CV halál, a nem halálos kimenetelű MI vagy a nem halálos kimenetelű stroke együttes előfordulásának első időpontjáig eltelt idő volt. A kutatók értékelték a végstádiumú vesebetegség előfordulását is, vagy a becsült glomeruláris szűrési ráta legalább 40%-os tartós csökkenését.

A linagliptin csoportban részt vevőknél a placebocsoportban részt vevőkhöz hasonló arányban fordultak elő CV-kimenetek, ami azt jelzi, hogy a linagliptin nem volt negatív hatással a CV-kockázatra. Az MI, a stroke vagy a CV halálozás előfordulása hasonló volt a linagliptin- és a placebocsoportban (12,4% vs. 12,1%), a HR 1,02 (95% CI, 0,89-1,17) volt. A kutatók nem figyeltek meg csoportonkénti különbségeket a szívelégtelenség vagy súlyos veseesemények miatti kórházi kezelés tekintetében.

Az egyes CV végpontok első megjelenéséig eltelt időt értékelő alelemzésekben a kutatók nem figyeltek megnövekedett kockázatot a linagliptin csoportban a placebóval szemben minden korcsoportban és a vesefunkció minden szintjén, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, az ausztráliai Melbourne-ben található Monash Egyetem Központi Klinikai Iskola diabétesz osztályának vezetője egy sajtótájékoztatón elmondta.

A kutatók szerint a két kezelési csoportban a főbb vesekövetkezmények is hasonlóak voltak: a linagliptin csoportban a résztvevők 9,4%-a, a placebocsoportban pedig 8,8%-a szenvedett másodlagos vesekövetkezményt, a HR 1,04 (95% CI, 0,89-1,22) volt. A szubanalízisekben a megállapítások ismét fennmaradtak minden korcsoportban és vesefunkciós csoportban, mondta Cooper.

CAROLINA megállapítások

A CAROLINA vizsgálat – az első aktív összehasonlító CV kimeneti vizsgálat, amely két általánosan használt antidiabetikumot értékelt – eredményeinek ismertetése során a kutatók a glimepirid csoportban a hipoglikémia és a súlygyarapodás nagyobb előfordulását is megfigyelték, hozzátéve, hogy a linagliptinnek “klinikailag releváns biztonsági előnye” van, amelyet magasabb költsége mellett is figyelembe kell venni. A kutatók ugyanakkor megjegyezték, hogy az eredmények igazolják a glimepiridet “egy régi kardiovaszkuláris stigmától”.”

“Nagyon büszkék vagyunk erre a tanulmányra” – mondta Rosenstock a sajtótájékoztatón. “Ebben a vizsgálatban egy évek óta tartó, a szulfonilureák biztonságosságával kapcsolatos vitával foglalkozunk.”

Rosenstock és munkatársai 6033, 40 és 85 év közötti, 2-es típusú cukorbeteg felnőtt adatait elemezték, akiket 2010 és 2018 között 43 ország több mint 600 helyszínéről vettek fel (a cukorbetegség átlagos időtartama 6,2 év). A résztvevőknél megállapított CVD vagy a CVD fokozott kockázata állt fenn. A kutatók véletlenszerűen osztották be a résztvevőket napi egyszeri 5 mg linagliptin (n = 3023) vagy legfeljebb napi 4 mg glimepirid (n = 3010) adagolásban, kiegészítő terápiaként, bármely előírt diabéteszellenes gyógyszer mellett, 6,3 év mediánjára. A kutatók szerint a követési időszak volt a leghosszabb CV kimenetelű vizsgálat esetében. Az elsődleges kimenetel a CV halálozás, a nem halálos MI és a nem halálos stroke összetett értéke volt.

A kutatók megállapították, hogy a CV események tekintetében nem volt különbség a csoportok között a linagliptinhez vagy a glimepiridhez rendelt résztvevők között. Az elsődleges kimenetelre vonatkozó HR 0,98 (95% CI, 0,84-1,14) volt. A CV mortalitásra és a nem CV mortalitásra vonatkozó megfelelő HR 1 (95% CI, 0,81-1,24), illetve 0,82 (95% CI, 0,66-1,03) volt. A HbA1c tekintetében nem volt különbség a csoportok között.

“Nem találtunk különbséget a kardiovaszkuláris események, a szívelégtelenség vagy a halálozás kockázatában a linagliptin és a glimepirid között” – mondta Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, a németországi Aachen Egyetem orvos-kardiológus professzora és belgyógyász vezetője a sajtótájékoztatón. “Ez a tanulmány feloldja a szulfonilureák, különösen a glimepirid évtizedek óta tartó, erősen vitatott kardiovaszkuláris biztonságosságát, amely 50 évvel ezelőtt kezdődött … és most, a CAROLINA-val, a kardiovaszkuláris események hasonló előfordulását mutatja.”

Növekedett hipoglikémia kockázat

Marx szerint a CAROLINA-ban a glimepirid csoport résztvevőinél szerény súlygyarapodás következett be vs. a linagliptinhez rendelt résztvevőknél (a csoportok közötti különbség -1,5 kg; 95% CI, -1,8 -1,3) és a vizsgáló által jelentett hipoglikémia nagyobb gyakoriságát (37,7% vs. 10,6%), ami a linagliptin vs. glimepirid esetében 0,23-as hipoglikémia HR-t jelent (95% CI, 0,21-0,26), vagy 6 év alatt három szükséges kezelési számot jelent. A glimepirid csoportba tartozó betegeknél szintén több súlyos hipoglikémia fordult elő, mint a linagliptint kapó betegeknél (2,2% vs. 0,3%).

“Bár a CAROLINA-ban azt feltételeztük, hogy a linagliptin és a glimepirid közvetlen összehasonlításakor potenciálisan különbségeket fogunk látni a kardiovaszkuláris kimenetelben, nem láttunk ilyet, és most abban a helyzetben vagyunk, hogy egyértelmű választ adhatunk a szulfonilureák, legalábbis a glimepirid igazolására a régi kardiovaszkuláris stigmától” – mondta Rosenstock. – Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE és CARMELINA – két nagy klinikai vizsgálat eredményei a vesebetegség és a szív- és érrendszeri betegségek diabetesben.
• Rosenstock J, et al. The CAROLINA trial – first results of the cardiovascular outcomes trial comparing linagliptin vs. glimepiride.

Disclosure: Marx arról számol be, hogy tanácsadó testületekben vett részt, és kutatási támogatást vagy előadói díjat kapott az Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk és Sanofi cégektől. Rosenstock arról számolt be, hogy kutatási és egyéb pénzügyi támogatást kapott az AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co. által, Pfizer és Sanofi.