Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazásra szánt antibakteriális szerek, egyéb béta-laktám antibakteriális szerek, ATC-kód: J01DF01
Hatásmechanizmus
Aztreonam in vitro aktivitást mutat gram-negatív aerob kórokozókkal szemben, beleértve a P. aeruginosa-t is. Az aztreonám kötődik a fogékony baktériumok penicillinkötő fehérjéihez, ami a baktérium sejtfalszintézisének gátlásához, majd filamentációhoz és sejtlízishez vezet.
A rezisztencia mechanizmusai
Az aztreonámmal szembeni érzékenység elvesztése CF betegeknél a P. aeruginosa betegeknél vagy a kromoszómán található mutációkkal rendelkező törzsek szelekciója, vagy ritkán a plazmid/integron közvetített gének megszerzése révén következik be.
A kromoszómális gének mutációjával közvetített aztreonámmal szembeni rezisztencia ismert mechanizmusai a következők: a C osztályú béta-laktamáz AmpC hiperexpressziója és a MexAB-OprM efflux pumpa felszabályozása. A gének megszerzésével közvetített aztreonámmal szembeni rezisztencia ismert mechanizmusa az aztreonám négytagú, nitrogéntartalmú gyűrűjét hidrolizáló kiterjesztett spektrumú béta-laktám enzimek (ESBL-ek) megszerzését foglalja magában.
Az A, B és D osztályú béta-laktamázok ESBL-jei az aztreonámmal szemben aktivitást mutathatnak. Az A osztályú béta-laktamázok közé tartozik a VEB típus (elsősorban Délkelet-Ázsia), a PER típus (Törökország), valamint a GES és IBC típusok (Franciaország, Görögország és Dél-Afrika). Ritka jelentések vannak olyan B osztályú metallo-béta-laktamázzal (MBL) rendelkező organizmusokról, amelyek rezisztensek az aztreonámmal szemben: VIM-5 (K. pneumoniae és P. aeruginosa – Törökország), VIM-6 (P. putida – Szingapúr) és VIM-7 (P. aeruginosa – Egyesült Államok), azonban lehetséges, hogy ezek az organizmusok több rezisztencia-mechanizmust fejeztek ki, és így nem egy MBL volt felelős az aztreonámmal szemben megfigyelt rezisztenciáért. A P. aeruginosa klinikai izolátumaiból, az OXA-11-ből (Törökország) és az OXA-45-ből (Egyesült Államok) ritka jelentések vannak D osztályú béta-laktamázokról, amelyek hidrolizálják az aztreonámot.
Mikrobiológia
A CF-betegek egyetlen köpetmintája több P. aeruginosa izolátumot is tartalmazhat, és minden izolátumnak eltérő lehet az aztreonámmal szembeni in vitro érzékenysége. A parenterális aztreonámterápia során alkalmazott in vitro antimikrobiális érzékenységi vizsgálati módszerek alkalmazhatók a CF-betegekből izolált P. aeruginosa érzékenységének monitorozására.
A Cayston 3. fázisú placebo-kontrollált vizsgálataiban a helyi aztreonámkoncentrációk általában meghaladták az aztreonám MIC-értékeit a P. aeruginosa esetében, függetlenül a P. aeruginosa szintjétől. aeruginosa-érzékenységtől függetlenül.
A napi háromszor 75 mg Cayston-kezelés legfeljebb kilenc 28 napos kúrája klinikailag jelentős javulást eredményezett a légúti tünetekben, a tüdőfunkcióban és a köpet P. aeruginosa CFU-sűrűségében; a P. aeruginosa MIC50 (± 2 hígításváltozás) értékében nem volt megfigyelhető növekedés, míg a MIC90 érték időnként a kezdeti MIC érték 4-szeresére emelkedett. A Cayston-terápia 24 hetes aktív kontrollált vizsgálatában nem figyeltek meg növekedést a P. aeruginosa MIC50 értékében (± 2 hígításváltozás), míg a MIC90 a kezdeti MIC érték 4-szeresére emelkedett. A vizsgálat végére azon betegek százalékos aránya, akiknél az aztreonam MIC értéke a P. aeruginosa esetében a parenterális töréspont (> 8 µg/ml) felett volt, a kiindulási 34%-ról 49%-ra nőtt, a legalább 1 béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztens P. aeruginosa betegek aránya a kiindulási 56%-ról 67%-ra nőtt, és a mind a 6 vizsgált béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztens P. aeruginosa betegek aránya a kiindulási 13%-ról 18%-ra nőtt. Fennáll annak a kockázata, hogy a Cayston-nal kezelt betegeknél a P. aeruginosa izolátumok rezisztenciát fejleszthetnek ki az aztreonammal vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szemben. Az aztreonámmal és más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni parenterális P. aeruginosa rezisztencia kialakulása potenciális következményekkel járhat az akut tüdőbetegségek szisztémás antibiotikumokkal történő kezelésére. A Cayston-kezelés után azonban hasonló javulást tapasztaltak a tüdőfunkcióban az aztreonamra érzékeny vagy rezisztens P. aeruginosa izolátumokkal rendelkező betegek körében.
A legfeljebb kilenc 28 napos Cayston-kezeléssel végzett vizsgálatokban nem tapasztaltak klinikai jelentőségű növekedést más gram-negatív bakteriális légúti kórokozók (Burkholderia fajok, Stenotrophomonas maltophilia és Alcaligenes fajok) kezeléssel járó izolációjában. A GS-US-205-0110 vizsgálat 6 hónapos randomizált szakaszában az aztreonámmal kezelt betegeknél gyakrabban figyelték meg az MSSA és MRSA kezeléssel járó izolálását, mint a Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) kezelt betegeknél. A kezeléssel járó izolációk többsége intermittáló volt. Az aztreonámmal kezelt betegek 6%-ánál, míg a TNS-sel kezelt betegek 3%-ánál fordult elő az MSSA kezeléssel járó tartós izolációja (úgy definiálva, hogy a szűréskor/alaphelyzetben nem volt jelen, majd 3 vagy több egymást követő viziten jelen volt). Az aztreonámmal kezelt betegek 7%-ánál fordult elő az MRSA kezeléssel járó intermittáló izolációja, szemben a TNS-sel kezelt betegek 1%-ával, és az aztreonámmal kezelt betegek 3%-ánál fordult elő az MRSA kezeléssel járó tartós izolációja, szemben a TNS-sel kezelt betegek egyikével sem. A szakirodalomban összefüggésről számoltak be az MRSA tartós izolálása és a súlyosabb betegség, valamint a megnövekedett mortalitás között. A Cayston klinikai vizsgálatai során az MRSA izolációja nem vezetett a tüdőfunkció romlásához.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A Cayston-t a TNS-sel hasonlították össze három 28 napos kezelés során egy randomizált, aktívan kontrollált, multicentrikus vizsgálatban (GS-US-205-0110). A vizsgálatban részt vevő európai betegek, akik a randomizált fázisban legalább 1 Cayston- vagy TNS-kúrát végeztek, ezt követően egy nyílt kiterjesztési fázisban legfeljebb három 28 napos Cayston-kúrát kaphattak. A részvételi kritériumok közé tartozott a CF, a FEV1 ≤ 75%, a stabil tüdőbetegség, a közelmúltban P. aeruginosa-ra pozitív köpettenyésztés, valamint korábbi aeroszolos antibiotikumokkal végzett kezelés gyógyszerintolerancia kimutatása nélkül.
A Cayston 28 napos kezelés (egy kúra) során két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (CP-AI-005 és CP-AI-007) került értékelésre. Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő betegek ezt követően egy nyílt nyomonkövetési vizsgálatban (CP-AI-006) több Cayston-kúrát is kaphattak. A belépési kritériumok közé tartozott a CF, a kiindulási FEV1 25% és 75% közötti előrejelzett érték, valamint a krónikus P. aeruginosa tüdőfertőzés.
Ezekben a vizsgálatokban összesen 539 beteget (78% felnőtt) kezeltek. A vizsgálatokat az Altera porlasztórendszerrel végezték a Cayston beadására.
GS-US-205-0110
A GS-US-205-0110-ben 268 CF-ben és krónikus P. aeruginosa tüdőfertőzésben szenvedő beteget randomizáltak, és Cayston-t (n = 136) vagy TNS-t (n = 132) kaptak. Ötvenkilenc 6 és 17 év közötti gyermekbeteget vontak be a vizsgálatba. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy vagy aztreonamot (75 mg) kapjanak inhaláció formájában naponta háromszor, vagy TNS-t (300 mg) naponta kétszer. A kezeléseket három cikluson keresztül adták, 28 napos terápiával, majd 28 nap terápiamentes időszakkal. A másodlagos végpontok a következők voltak: a Cayston nem volt rosszabb a TNS-nél a kiindulási értéktől a 28. napig a FEV1 % előrejelzett értékében bekövetkezett relatív változás tekintetében, valamint a Cayston jobb volt a TNS-nél a FEV1 % előrejelzett értékében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett tényleges változás tekintetében a 3 kezelési ciklus alatt (a FEV1 % előrejelzett értékében az egyes kezelési ciklusok végén megfigyelt tényleges változás átlaga).
A FEV1 % prediktált értékének a kiindulási értéktől a 28. napig történő korrigált átlagos százalékos változása 8,35 és 0,55 volt a Cayston- és a TNS-csoportban (kezelési különbség: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). A FEV1 % előrejelzett értékének kiigazított átlagos tényleges változása a kiindulási értékhez képest a 3 kezelés során 2,05 és -0,66 volt a Cayston-, illetve a TNS-csoportban (kezelési különbség: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). Az aztreonammal kezelt betegeknél a TNS-kezelt betegekhez képest hosszabb ideig volt szükség i.v. antipseudomonális antibiotikumokra a légzőszervi események miatt (p = 0,0025). Az aztreonámmal kezelt betegeknél 36%, míg a TNS-sel kezelt betegeknél 54% volt a Kaplan-Meier becslése erre az eseményszámra a 24. héten. Ezenkívül az aztreonámmal kezelt betegeknél kevesebb volt a légúti események miatti kórházi felvétel (40 versus 58, p = 0,044) és kevesebb olyan légúti esemény, amely i.v. vagy inhalációs antipseudomonális antibiotikum alkalmazását igényelte (84 versus 121, p = 0,004), mint a TNS-sel kezelt betegeknél. Az aztreonámmal kezelt betegek a CFQ-R légúti tünetek pontszámának nagyobb átlagos javulását mutatták a TNS-kezelt betegekhez képest a 3 kezelés során (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
Az előző 12 hónapban kevesebb mint 84 napig inhalált tobramicint kapó betegek korlátozott alcsoportjában (n = 40) a tüdőfunkció javulása a 28. napon és a három 28 napos kezelés során számszerűen kisebb volt az aztreonámmal kezelt betegeknél, mint a TNS-kezelt betegeknél.
CP-AI-007
CP-AI-007-ben 164 felnőtt (túlnyomórészt) és gyermekbeteget vontak be, akiket 1:1 arányban randomizáltak, összehasonlítva a Cayston 75 mg (80 beteg) vagy placebo (84 beteg) napi háromszori adagolását 28 napon keresztül (egy kúra). A betegeknek a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt legalább 28 napig nem kellett antipseudomonális antibiotikumokat szedniük.
A tüdőfunkció és a légzési tünetek szignifikánsan javultak a kiindulási értéktől a 28. napig az egy Cayston-kúrával kezelt betegeknél.
CP-AI-005
ACP-AI-005-ben 246 felnőtt (túlnyomórészt) és gyermekbeteg vett részt. Minden beteget Tobramycin porlasztóoldattal (TNS) kezeltek 300 mg Tobramycin porlasztóoldattal (TNS), naponta 2-szer, a Cayston vagy placebo alkalmazását közvetlenül megelőző négy hétben, naponta 2-szer vagy 3-szor, 28 napon keresztül. A betegek folytatták az alapszintű gyógyszeres kezelésüket, beleértve a makrolid antibiotikumokat is. A betegeket 2:2:1:1:1 arányban randomizálták, hogy közvetlenül a 28 napos bevezető nyílt TNS-kúrát követően 28 napon át napi 2-szer vagy 3-szor 75 mg aztreonamot vagy napi 2-szer vagy 3-szor placebót kapjanak.
Az aztreonamterápia a 28. napon jelentős javulást eredményezett a tüdőfunkcióban és a légúti tünetekben a 66 betegnél, akiket egy kúra Cayston napi 3-szor 75 mg-mal kezeltek.
CP-AI-006
A CP-AI-006 a CP-AI-005 és CP-AI-007 nyílt, a CP-AI-005 és CP-AI-007 után következő vizsgálat volt, amely az aztreonám ismételt expozíciójának biztonságosságát és a betegséggel kapcsolatos végpontokra gyakorolt hatását értékelte több 28 napos kúra során. A betegek ugyanolyan gyakorisággal (napi 2 vagy 3 alkalommal) kapták a Cayston-t, mint a randomizált vizsgálatokban a Cayston-t vagy placebót. A betegek továbbra is az alapszintű gyógyszereiket szedték, és amikor erre utaltak, a betegek többségénél további antibiotikumokat alkalmaztak a súlyosbodások kezelésére. Minden 28 napos Cayston-kúrát 28 napos gyógyszermentes időszak követett. Kilenc 28 napos kezelés során a tüdőfunkció (FEV1), a CFQ-R légzőszervi tünetek pontszámai és a P. aeruginosa köpet sűrűsége a kezelés alatt a betegeknél javuló tendenciát mutatott, szemben a kezelés elhagyásával. A vizsgálat nem kontrollált jellege és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt azonban nem vonható le következtetés a megfigyelt rövid távú előny fenntarthatóságára a későbbi kezelések során.
Pediatrikus populáció
A 2. és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 137, 6 és 17 év közötti, krónikus P. aeruginosa fertőzésben szenvedő, FEV1 ≤ 75%-os előrejelzett értékkel rendelkező gyermekbeteg kapott Caystont. A gyermekgyógyászati betegek klinikai javulása az aztreonamákkal a FEV1 növekedése, a CFQ-R légzési tünetek pontszámának javulása és a P. aeruginosa köpet sűrűségének csökkenése által meghatározott klinikai javulás volt. A Cayston a fenti klinikai tapasztalatok alapján 6 éves és idősebb gyermekbetegeknél ismételt, 28 napos terápiás ciklusokkal, majd 28 napos Cayston-terápiás szünettel történő alkalmazására javallott.
Egy 2. fázisú nyílt vizsgálatban (GS-US-205-0162) 105 gyermekbeteg 3 hónapos és < 18 éves kor között (24 beteg 3 hónapos és < 2 éves kor között; 25 beteg 2 és < 6 éves kor között; 56 beteg 6 és < 18 éves kor között) CF-ben szenvedő és dokumentáltan kezdeti/újonnan jelentkező P. aeruginosa-fertőzést/kolonizációt dokumentáló 101 beteg közül, akiknek a P. aeruginosa-kultúrája a vizsgálatba való bekerülést követő 30 napon belül pozitív volt, 56 beteg (55 beteg) kapott Cayston-t naponta 3-szor egy 28 napos kúrán keresztül.
A 101 beteg közül 56 (55.4%-a) volt P. aeruginosa-mentes a vizsgálat kezdetén, akik elvégezték a 28 napos kezelést 89,1% (n = 90) volt P. aeruginosa-mentes a kezelés végén (28. nap) és 75,2% (n = 76) volt P. aeruginosa-mentes 1 hónappal a kezelés befejezése után (56. nap). A kezelés befejezése után 6 hónappal összesen 79 olyan beteget lehetett értékelni, akik 28 napos kezelést végeztek, és akik a kezelési időszak alatt nem kaptak további antipseudomonális antibiotikumot; közülük 58,2% (n = 46) maradt P. aeruginosa-mentes ezen időszak alatt.
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a Caystonnal a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportján végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget a Pseudomonas aeruginosa tüdőfertőzésben/kolonizációban szenvedő cisztás fibrózisos betegeknél (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2. pontban).
A Caystonnal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta.