3.1 CCL2
A CCL2/CCR2 jelátvitel leginkább a makrofágok gyulladás alatti toborzásának és polarizációjának szabályozásában betöltött szerepéről ismert. A CCL2 a β1 integrinek és a p38MAPK jelátviteli útvonalak aktiválásán keresztül szabályozza a makrofágok sejtadhézióját és kemotaxisát (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, & 2001). A makrofágokban elhúzódó jelátvitel a következőkhöz vezet: β-arrestin aktiválódása, receptor internalizáció és a jelátvitel downregulációja (Aragay és mtsai., 1998). Ezek a mechanizmusok meghosszabbítják a gyulladást a normális szövetekben. Számos ráktípusban a CCL2 túlexpressziója vagy génvariánsok jelenléte makrofág rekrutációval és rossz betegprognózissal jár együtt. Mégis, petefészek-, hasnyálmirigy- és nem kissejtes tüdőrákban a CCL2 fehérje expressziója és a makrofágok toborzása kedvező túléléssel korrelál (8. táblázat). Bár a CCL2 promiszkva módon kötődik a CCR1-5-höz, különösen nagy affinitással kötődik a CCR2-höz (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau és mtsai., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), amelynek prognosztikai jelentőségét kevésbé vizsgálták (10. táblázat). Van néhány közös expressziós mintázat. Például CCL2 és CCR2 polimorfizmusokat mutattak ki Her2+ emlőrákban, prosztata- és veserákban, amelyek a rák kialakulásának fokozott kockázatával korrelálnak (6. és 7. táblázat). Ezek a vizsgálatok a CCL2 és a CCR2 koexpressziójának fontos prognosztikai jelentőségére utalnak a rákban.
Az állatkísérletek a CCL2 jelátvitel tumorfokozó szerepére utalnak bizonyos ráktípusokban. A CCL2 knockout vagy a CCR2 antagonistákkal való kezelés állatmodellekben gátolja a HCC progresszióját (Li, Yao és mtsai., 2015). Prosztatarákban a CCL2-t semlegesítő antitestek gátolják a xenotranszplantátumok növekedését és progresszióját, és csökkentik a makrofágok toborzását a primer tumorba (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). Mellrákban a Her2/neu transzgenikus egereknél, amelyeknél hiányos a CCL2 expressziója, hosszabb latenciát mutatnak a tumor kialakulásáig (Conti, Dube, & Rollins, 2004). Az emlőtumor xenotranszplantátumokat hordozó egerekben a CCL2 semlegesítő antitestekkel történő kezelés csökkenti a tumor növekedését és metasztázisát, ami csökkent angiogenezissel és M2 makrofágok toborzásával jár együtt (Fujimoto és mtsai., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian és mtsai., 2011). A monociták rekrutációját és az M2 polarizációt a CCL2/CCR2 jelátvitel szabályozza MAPK útvonalakon keresztül (Roca és mtsai., 2009; Sierra-Filardi és mtsai., 2014). A CCL2 a CCL3-mal és a CCR1-gyel együtt a makrofágok toborzását is szabályozhatja az emlőmetasztázis során (Kitamura és mtsai., 2015). Melanoma és hasnyálmirigy egérmodellekben siRNS knockdown CCL2 vagy antitest semlegesítés gátolja a dendritikus sejtek és Tregek rekrutációját, és csökkenti a tumor növekedését és metasztázisát (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a CCL2 elősegíti a tumorprogressziót többféle immunsejttípus toborzásán és aktiválásán keresztül.
Míg a CCL2 makrofágok toborzása jól ismert mechanizmusa a tumor kialakulásának és progressziójának szabályozására, az újonnan megjelenő vizsgálatok arra utalnak, hogy a CCL2 jeleket küld a rákos sejteknek. Sejtkultúrás vizsgálatokban a CCL2 rekombináns fehérjékkel történő kezelés elősegíti a prosztatarákos sejtek proliferációját és gátolja az autofágikus sejthalált az AKT jelátvitelen keresztül, ami fokozza a survivin fehérjék expresszióját (Zhang és mtsai., 2010). A CCL2 jelátvitel az emlőráksejtekben nem aktiválja az AKT-t, de aktiválja a p42/44MAPK és Smad3 útvonalakat G-protein-függő mechanizmusokon keresztül, ami a RhoA fokozott expresszióját eredményezi (Fang és mtsai., 2012). Emellett a CCL2 fokozza a mamoszféra-képződést bizonyos emlőrák-sejtvonalakban, ami a rákos őssejtek megújulásának szabályozó szerepére utal. Az apoptózis mellett a CCL2 expressziója a nekrózis és az autofágia gátlásán keresztül fontos az emlőráksejtek túlélése szempontjából (Fang és mtsai., 2015), ami arra utal, hogy a CCL2 a programozott sejthalál különböző formáinak modulációján keresztül szabályozza a túlélést. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a CCL2 jelátvitel modulálja a rákos sejtek túlélését, növekedését és invázióját. A rákos sejtekben ismert CCL2 útvonalak összefoglalása a 4. ábrán látható.
A CCL2 bizonyos esetekben szuppresszív tumorprogressziót is okozhat. A CCL2 overexpressziója vastagbélráksejtekben vagy patkány glioszarkóma sejtekben gátolja a tumor kialakulását immunkompetens egerekben, és M1 makrofágok toborzásával jár együtt a beadás helyén (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro és mtsai., 1994). A CCL2 a HCC egyes állatmodelljeiben is összefüggésbe hozható az M1 makrofágok toborzásával (Tsuchiyama és mtsai., 2008). Egy B16 melanoma modellben a CCL2/CCR2 szignál közvetíti a γδ T-sejtek toborzását, amelyek IFN-γ-t expresszálnak és citotoxikusak a rákos sejtekkel szemben (Lanca és mtsai., 2013). Mellrákban egy tanulmány kimutatta, hogy a neutrofilek a CCL2 által aktiválódnak a primer tumorban, és citotoxikussá válnak a tüdőben lévő metasztatikus sejtekkel szemben, ezáltal gátolva az elszaporodást (Granot és mtsai., 2011). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a CCL2 az immunsejtek kontextus- és szövetfüggő módon történő toborzásán keresztül gátolja a tumor progresszióját.