A C. diff-hez kapcsolódó legújabb kutatási és kezelési tapasztalatok áttekintésére a közelmúltban San Franciscóban találkozott a világ vezető fertőző betegségekkel foglalkozó szakembereinek egy csoportja. Ezek a szakértők különböző nézőpontokat kínáltak az Egyesült Államok klinikai környezetéből, Kanadából és az Európai Unióból a patofiziológiával, a betegség epidemiológiájával, a kiújulással, a megelőzéssel, a standardizált incidenciajelentéssel, a kezeléssel és a jövőbeli kezelés kilátásaival kapcsolatban.
Az antibiotikumokkal való kapcsolat
A C. difficile-lel összefüggő betegséget (CDAD) gyakran az antibiotikum-kezelés váltja ki, amely felboríthatja a bélflóra normális egyensúlyát, lehetővé téve a C. diff baktérium számára a virágzást. Ennek következtében a C. diff. fertőzés kezelésében az első beavatkozási stratégia az antibiotikumos kezelés leállítása. A tüneteket mutató betegek 23-30%-a gyógyul meg pusztán a vastagbélflóra egyensúlyát megbontó antibiotikum-terápia felfüggesztésével.
Ha a hasmenés az antibiotikumok leállítása ellenére is folytatódik, vagy ha a hasmenés súlyos, a C. diff-betegeket antibiotikumokkal kezelik, beleértve a metronida-zolt vagy az orális vankomicint. Így a C. diff-fertőzés azon kevés egészségügyi probléma egyikeként különböztethető meg, amelyet egyszerre okoz és kezel antibiotikumterápiával. A metronidazolt első terápiaként és a C. diff-fertőzés mérsékeltebb eseteiben alkalmazzák. A súlyosabb esetekre általában a vancomycint, egy erősebb terápiát írnak fel.
A szakértők egyetértenek abban, hogy a CDAD kezelésének jelenlegi standardjai javíthatók. Az antibiotikumterápia idő előtti abbahagyása az eredeti fertőzés, pl. tüdőgyulladás perzisztenciáját eredményezheti. Továbbá, mivel az antibiotikumok abbahagyásával csak a betegek kisebb részénél szűnik meg a CDAD, a legtöbb CDAD-vel diagnosztizált betegnél metronidazol vagy vankomicin kezelésre lesz szükség. Továbbá a CDAD metronidazollal vagy vankomicinnel történő mindkét kezelése esetén a betegek 10-20%-a nem reagál. Ezen túlmenően, a kezelésre reagáló betegek 15-21 százalékánál a hasmenés kiújul (relapszus), leggyakrabban a CDAD kezelését követő egy héttől egy hónapig terjedő időszakban. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a metronidazol-kezelésre való válaszadási arányok csökkennek, és a visszaesési arányok magasabbak, mint a korábban megfigyeltek.
Míg a vankomicinnel történő kezelés általában alacsonyabb arányú sikertelenséget eredményez, a szakértők aggodalmukat fejezték ki, hogy a vankomicin túlzott alkalmazása elősegítheti a vankomicin-rezisztens baktériumok szelekcióját, azaz az ún.azaz a szuperbaktériumok, különösen a vankomicinrezisztens enterococcusok (bélsztreptococcusok) és a staphylococcusok (staphylococcusok) kiválasztását.
Bár a C. diff baktérium továbbra is érzékeny mind a metronidazolra, mind a vankomicinre, az általánosan használt antibiotikumokkal, például a cipro-floxacinnal (egy fluorokinolon) és a klindamicinnel szembeni rezisztencia egyre nő. A kutatók nemrégiben azonosították a C. diff egy új, NAP1/ B1 vagy PCR 027 ribotípus néven ismert járványt okozó törzsét, amely a kémcsőben hússzor több toxint termel, mint más törzsek. Ez az új törzs rezisztensnek bizonyult az újabb fluorokinolonokkal, a gatifloxacinnal és a moxifloxacinnal szemben, és kimutatták, hogy e kinolonok túlzott alkalmazása összefügg a CDAD kitöréseivel.
Míg a CDAD szinte kizárólag korábbi antibiotikum-expozícióval hozható összefüggésbe, a közelmúltban beszámoltak olyan betegekről, akiknél antibiotikum-expozíció nélkül is kialakult a CDAD, ami arra utal, hogy a C. diff. diff baktérium virulensebb, és betegséget okozhat az ép és feltehetően egészséges bélflóra ellenére is.
Az Egyesült Királyságban ugyanabból a General Practice Research Database-ből származó két közelmúltbeli tanulmány is erre utal. Ezekben a vizsgálatokban a tüneteket okozó C. diff-fertőzésben szenvedő betegeknek csak 37-55 százaléka számolt be antibiotikumos kezelésről az előző 90 napon belül. Bár lehetséges, hogy e betegek egy része nem dokumentált antibiotikum-kezelésben részesült, ezek az eredmények azt jelzik, hogy a korábbi antibiotikum-expozíció nem feltétlenül érvényesül általánosan a CDAD kialakulásának előfeltételeként. A CDAD diagnosztizálására irányuló közösségi és kórházi felügyelet a korábbi antibiotikum-expozícióra való tekintet nélkül is igényelhet vizsgálatot.
Más kockázati tényezők
A korábbi antibiotikum-expozíció kérdésén kívül a klinikusok számos más lehetséges kockázati tényezőt is azonosítani tudnak a C. diff fertőzésben. A kórházi körülményeken kívül szerzett CDAD esetek nyilvánvaló növekedése felhívta a figyelmet az idősotthonok és más, kiterjesztett gondozású intézmények lakói körében fennálló kockázatra. A 65 éves és idősebb emberek különösen veszélyeztetettek a C. diff-fertőzésre, és a fertőzés valószínűsége exponenciálisan megnő, ha az idős betegeket antibiotikumos kezelésben részesítik, és olyan környezetnek vannak kitéve, ahol a C. diff elterjedt. Egy vizsgálatban a 90 év feletti betegek közül, akiket olyan kórházi környezetben kezeltek, ahol ismert volt a C. diff jelenléte, 7,4 százalékuknál alakult ki CDAD, és e betegek 14 százaléka halt meg a fertőzés következtében.
A C. diff baktérium és a szervezet immunvédelme közötti kölcsönhatás jelenleg kevéssé ismert. A C. diff spóráit lenyelt betegek többsége jól marad. Kimutatták, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a baktérium bélben való jelenléte után alakulnak ki antitestek a C. diff ellen, kisebb valószínűséggel alakul ki CDAD. Míg a CDAD legtöbb esete enyhe vagy közepesen súlyos, nem világos, hogy egyes esetekben miért alakul ki fulmináns, gyorsan súlyos és halálos kimenetelű betegség. Továbbá az enyhe betegségből a halálos kimenetelű fertőzésbe való átmenet kiszámíthatatlan. A kor, az immunválaszkészség, az antibiotikum-expozíció típusa, a rákellenes kemoterápia, a toxintermelés törzsi különbségei, a diagnózis és a kezelés késedelmei feltételezhetően olyan tényezők, amelyek befolyásolják a fertőzés kimenetelét. A CDAD kiújulásához vezető tényezők jelenleg szintén nem jól ismertek; a normál bélbaktériumok tartós egyensúlyhiánya a gyanú szerint a kiújulás egyik lehetséges oka lehet a sok közül. Jól ismert, hogy a C. diff spórái a hasmenés sikeres kezelését követően is megmaradnak a vastagbélben.
Míg a kórházakban és a tartós ápolást nyújtó intézményekben sok ilyen betegnél nem alakul ki CDAD, hozzájárulhatnak a C. diff spórák terjedéséhez a környezetben. Minden olyan osztályon, ahol a betegek C. diff-fertőzöttek, az átvitel elősegíthető egy olyan folyamat során, amelyet a fertőző betegségek specialistái “aktív betegségnyomásnak” neveznek. A bakteriális spórákat a fertőzött betegek folyamatosan terjesztik a betegek között, illetve a környezeten vagy az egészségügyi dolgozók kezén keresztül.
Ennek eredményeként a beteg környezetében, különösen a fürdőszobákban, több felületen is kialakulhat a C. diff spórák virtuális “filmje”. Így a környezeti szennyezettség relatív szintje a fertőzés másik kockázati tényezője. A CDAD magas esetszámai általában fenntartják a status quo-t.
A CDAD-esetek és kitörések nyomon követése jelenleg számos hiányosságot mutat. A fertőzés a legtöbb országban nem jelenthető a közegészségügyi szervek felé. Emellett a CDAD standard tesztje, a C. diff. toxinok kimutatása székletmintából, csak körülbelül 75 százalékos (+15 százalék) pontosságú. Ezért az erősen gyanús esetek ismételt vizsgálatát rutinszerűen végzik. A mikrobiológiai laboratóriumok túlnyomó többsége nem tenyészti ki a szervezetet, hanem kizárólag a toxinvizsgálatra hagyatkozik. A baktérium székletmintákból történő tenyésztése szükséges a C. diff baktériumok törzstípusainak és antibiotikum-rezisztenciájának meghatározásához, amelyek kulcsfontosságú vizsgálatok a járványkitörések ellenőrzéséhez.
A szakértők egyetértenek abban, hogy a pontos és következetes jelentéstétel alapvető fontosságú lesz a C. diff megelőzéséhez és ellenőrzéséhez az elkövetkező években. Mivel mind a kórházi, mind a közösségi fertőzések előfordulási aránya növekszik, az Egyesült Államokban, Kanadában és az Európai Unió országaiban egyértelműen aktív és pontos jelentési gyakorlatra van szükség. Ohio jelenleg az egyetlen olyan amerikai állam, amely előírja a C. diff kötelező jelentését, és az egészségügyi szakemberek, a közigazgatás és a közegészségügyi tisztviselők a kötelező jelentés kritikus tesztjének tekintik. Kanadában Manitoba és Québec aktívan nyomon követi az eseteket, és számos szúrópróbaszerű felmérést végeztek a résztvevő kanadai kórházakban, de átfogó és folyamatos felügyeletet nem végeznek. Az Egyesült Királyság kórházaiban a 65 éves vagy idősebb betegek esetében 2004 óta rendszeresen végeznek székletmintavételt a C. diff izolálása és tipizálása céljából. Ennek eredményeként az Egyesült Királyságban a kórházakat törzs-specifikus elemzések alapján kategorizálják, bár még nem tudni, hogy ez befolyásolja-e és hogyan befolyásolja majd a közvéleménynek az ellátás minőségével kapcsolatos megítélését.
Stratégiák a betegségellenőrzéshez és megelőzéshez
A C. diff-re vonatkozó fokozott tudatosság segíthet a klinikusoknak, a kórházigazgatóknak és a közegészségügyi tisztviselőknek a fertőzés elleni hatékonyabb megelőző stratégiák kidolgozásában. A kerekasztal-beszélgetés során bemutatott betegségellenőrzési ötletek a komplexektől (pl. a kórházi építészet átalakítása, hogy több privát szobát biztosítsanak a fertőzés átvitelének megakadályozása érdekében) az egyszerűekig (pl. az egészségügyi dolgozók és a betegek gyakoribb kézmosása és akadályozó óvintézkedések) terjedtek.
A szakértők összességében egyetértenek abban, hogy a C. diff fertőzés terjedésének megfékezésére az utóbbi stratégia, amely a személyes higiéniára való fokozott figyelmet követeli, a legpraktikusabb módszer. Mivel úgy tűnik, hogy az átvitel elsődleges módja az egészségügyi dolgozók és a betegek kezén keresztül, illetve a betegek között a közös használatú helyiségeken keresztül történik, a szappannal és vízzel történő alapos kézmosást és az akadályok, például a kesztyű következetes használatát számos fertőző betegségekkel foglalkozó szakértő a betegség elleni védekezés leghatékonyabb intézkedéseinek tartja. A hasmenéses betegek azonnali elkülönítése a széklettoxin-vizsgálat eredményeire várva segít a szervezet terjedésének csökkentésében.
Mivel a C. diff spórái a szennyezett környezetben a felületeken összegyűlhetnek, a betegszobák rendszeres és alapos tisztítása megfelelő antibakteriális szerekkel szintén hatékony ellenintézkedés lehet. Ebben a tekintetben a kórházak és a kiterjesztett ellátást nyújtó intézmények személyzetének különös figyelmet kell fordítania a betegmosdókra, ahol a baktériumspórák hajlamosak a legnagyobb koncentrációban felhalmozódni. A legjobb eredmény elérése érdekében a szakértők a környezetben lévő C. diff spórák elpusztítására 1:10 arányú vízzel hígított fehérítőszert javasolnak.
Mivel a CDAD szinte mindig összefügg az antibiotikumok előzetes alkalmazásával, a fertőző betegségek specialistái szigorúbb előírási irányelveket követelnek a szükségtelen és nem megfelelő antibiotikum-terápia korlátozása érdekében. A C. diff leggyakoribb induktorai (azaz a cefalosporinok, a klindamicin és újabban a kinolonok) túlzott alkalmazásának korlátozása segíthet. A CDAD kezelésének új módszereivel kapcsolatos új kutatások, beleértve a szelektívebb antibiotikumokat, amelyek kevésbé hatnának a normál bélbaktériumokra, a C. difficile által termelt toxinok megkötésére és semlegesítésére szolgáló nem antibiotikumok használatát, vagy a toxin antitestekkel történő semlegesítését, segíthetnek a közeljövőben megfordítani a betegség növekvő áradatát. A nem antibiotikus alternatíváknak csökkenteniük kellene az antibiotikum-rezisztenciát ösztönző szelekciós nyomást.
A javított és szabványosított információjelentési és -megosztási módszerek szintén javíthatnák a klinikusok azon képességét, hogy gyorsan és hatékonyan tudjanak reagálni a CDAD jövőbeli kitöréseire. Az időben történő cselekvés különösen fontos a C. diff fertőzés esetében, mivel az átvitel és a betegség lefolyása kiszámíthatatlan. A kórházakra és a tartós ápolást nyújtó intézményekre vonatkozó szélesebb körű jelentéstételi kötelezettség bevezetése lenne az egyik módja annak, hogy az egészségügyi szakemberek, valamint az egészségügyi és a tartós ápolást nyújtó intézmények vezetői jobban tudatosítsák a CDAD-problémákat. A szigorúbb jelentési előírások, amelyek a CDAD-esetek előfordulására és súlyosságára egyaránt irányulnak, megkönnyíthetnék a C. diff “hiperterjesztőnek” nevezett, nagymértékben fertőző C. diff-törzseinek azonosítását is. Bár a kötelező C. diff felügyelet költségei problémát jelentenek az amúgy is túlterhelt egészségügyi rendszerek számára, a klinikai laboratóriumok az állami és tartományi laboratóriumokkal és a közegészségügyi hivatalokkal együttműködve biztosíthatják a CDAD veszélyének ellenőrzéséhez szükséges orvosi információkat.
A további kutatási területek
A jövőbeni kutatásokban számos klinikus és kutató kéri, hogy összpontosítsanak a fluorokinolon antibiotikumok növekvő használatára, amely, mint említettük, hozzájárulhat bizonyos C. diff törzsek rezisztenciájához és szelekciójához, mint a NAP1/B1 esetében. A protonpumpa-gátlók (PPI) széles körű alkalmazása, amelyek szintén megváltoztatják a bélflóra normális egyensúlyát, további klinikai vizsgálatok célpontja. A gyomorfekélyben és más GI-betegségekben szenvedő betegeknél széles körben alkalmazott PPI-k lehetővé tehetik a C. diff túlélését és virágzását a gyomorban azáltal, hogy leállítják a gyomorsavtermelést, amely normális körülmények között elpusztítja a mikrobákat. Azt azonban még nem tudni, hogy a PPI-k pontosan hogyan befolyásolják a betegséghez vezető intrakolonikus eseményeket.
A C. diff törzsek virulenciájának szélesebb körű megértése magának a C. diff-nek is jelentős hatással lehet a megelőzési és kezelési stratégiák hatékonyságára. Jelenleg nem sokat tudunk a törzs virulenciája, a betegség átvitele és a betegség súlyossága közötti kapcsolatról, ha van ilyen. Továbbá, bár a C. diff-hez kapcsolódó A és B toxinok betegséget okozó szerepe bizonyított, további kutatásokra van szükség a bináris toxin emberben betöltött szerepének értékeléséhez.
Végezetül, számos szakértő arra a következtetésre jutott, hogy a közösségben szerzett CDAD előfordulását szorosan nyomon kell követni, különösen azokat az eseteket, amelyekben a kitörést nem előzi meg antibiotikumos kezelés. Ha a gyanú szerint ez a tendencia növekvőben van, akkor új stratégiákra lehet szükség a közegészségügyi politika, a lakossági tudatosság, a betegség megelőzése és kezelése terén.
Thomas J. Louie, MD, a Calgary Egyetem Orvosi és Mikrobiológiai és Fertőző Betegségek Tanszékéről.