A cerebrális malária idegkárosodásának mechanizmusai kevéssé ismertek. Bár az agyi malária patogenezise nem teljesen tisztázott, annak megismerése elvezethet az agykárosodás mechanizmusaihoz. Emellett a neurokognitív következmények prognosztikai tényezőinek leírása és a postmortem vizsgálatok némi megértést nyújtottak. Három megfigyelés azonban a következő kérdéseket veti fel: 1) Hogyan okozhat egy nagyrészt intravaszkuláris parazita ennyi neuronális diszfunkciót? 2) annak ellenére, hogy a legtöbb beteg agyában nagyszámú parazita van, miért van az, hogy a kóma a kezeléssel olyan gyorsan visszafordítható, és nagyon kevés kimutatható szöveti nekrózissal jár? és 3) a hasonló megjelenés ellenére miért van az, hogy egyes gyermekek neurológiai kimenetele rossz, míg másoké szinte semmilyen hiányossággal javul?
Az agyi malária patogenezisének értékelésében alapvető probléma az, hogy viszonylag kevés a CNS patológiai vagy fiziológiai adat az embereknél. Mivel az agyszövet invazív vizsgálata nem biztonságos, a rendelkezésre álló adatok nagyrészt boncolási vizsgálatokból származnak. Ezek a vizsgálatok azonban korlátozott mintaméretűek, és nem tudnak foglalkozni a túlélők esetleges különbségeivel az elhalálozott betegekhez képest. Tekintettel erre a korlátozásra, a patogenezist vizsgáló tanulmányok többségét állatmodelleken, különösen a P. berghei ANKA-val fertőzött C57BL/6 vagy CBA egereken végzett egérmodelleken végezték. Bár ezek rengeteg információval szolgáltak, az emberek patogeneziséről az egerekhez képest ismert lényeges különbségek azt sugallják, hogy az eredmények közvetlen extrapolációja az emberi agyi maláriára nem biztos, hogy helyénvaló (19).
Parazita-szekvesztráció az agyban
Az agyi mikrovaszkulaturában történő parazita-szekvesztrációról úgy gondolják, hogy központi tényező a patogenezisben és a szekvesztált paraziták körüli szövetek ebből eredő patofiziológiai változásaiban, ami megmagyarázhatja, hogy az intravaszkuláris parazita miért okozhat idegi diszfunkciót, és miért lehet egyes betegeknél rossz a kimenetel. Nyilvánvalóan vannak más tényezők is, mert a falciparum malária egyéb szövődményeiben elhunyt betegeknél is megfigyelhető a szekesztráció (20).
A szekesztráció a pRBC-knek az endothelialis béléshez való tapadásából (citoadherencia) ered, az erythrocyta felszínén exponált, parazitából származó fehérjék segítségével (21). A parazita antigének egy csoportja, köztük a Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1) közvetíti a gazdaszervezet receptoraihoz való kötődést, amelyek közül az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) a legfontosabb, és amelynek expressziója a szekvenált parazitákkal szomszédos területeken szabályozott. A szekvenált parazita tömege tovább növekszik, amikor a tapadó eritrociták más pRBC-kkel agglutinálódnak, rozettákat alkotnak a nem parazitált eritrocitákkal, vagy a vérlemezkék által közvetített csomósodást használják egymáshoz való kötődésre. A szekvesztráció rontja a perfúziót, és a hipoxia révén súlyosbíthatja a kómát. Továbbá csökken a pRBC-k deformálódási és a mikrovaszkulaturán való áthaladási képessége (22). Ezért a hipoxia és a nem megfelelő szöveti perfúzió fontos patofiziológiai események lehetnek. Bár a metabolitellátás (oxigén és glükóz) kritikus csökkenése előfordulhat, a gyermekek többségénél nem valószínű, hogy jelentős idegszöveti nekrózis következik be, mivel specifikus maláriaellenes kezeléssel a kóma gyorsan reverzibilis. Megnövekedett metabolikus igény jelenlétében azonban, mint például rohamok és láz esetén, az idegi károsodás kockázata nagyobb, és rosszabb lehet, ha a beteg hipoglikémiás (23), vagy ha a véráramlást tovább veszélyezteti az intrakraniális hipertónia (24).
Citokinek, kemokinek és az excitotoxicitás
A citokinek és kemokinek komplex szerepet játszanak a patogenezisben, és védő és káros hatásuk egyaránt van. A skizogónia során felszabaduló parazita antigének pro- és antiinflammatorikus citokinek felszabadulását egyaránt kiváltják. Bár e mediátorok közötti egyensúly kritikus a paraziták kontrollja szempontjából, a neuronális károsodás patogenezisében betöltött szerepük nem világos. A TNF, az agyi maláriában leggyakrabban vizsgált citokin, felszabályozza az ICAM-1 expresszióját az agyi érvéghártyán, növelve a pRBC-k citoadhézióját. A szekvesztrációs területek közelében fokozott helyi szintézis zajlik. Ennek időzítése fontos, mert a betegség korai szakaszában a TNF védelmet nyújthat, de a tartósan magas szintek hozzájárulnak a szövődményekhez (25). A TNF részt vesz a szinaptikus transzmisszió szabályozásában is (erősség, skálázás és hosszú távú potenciálás) (10). Így a citokin által közvetített szinaptikus változások hozzájárulhatnak az agyi malária szindrómájához. A TNF patogenezisben betöltött kiemelkedő szerepe ellenére a makrofágok TNF-termelését csökkentő pentoxifyllin (26,27) és a TNF-hez adott MAb (28) nem csökkentette a mortalitást.
Sok más citokin és kemokin is fontos, különösen az interleukin (IL)-1b, IL-6 és IL-10 (29), de a kemokin RANTES alacsony szintje függetlenül összefügg a mortalitással (30). Az NO szerepe ellentmondásos. Az NO-aktivitás és az indukálható NO-szintáz és a patogenezis közötti összefüggés ellentmondásos (31,32). Az NO részt vesz a gazdaszervezet védelmében, az érrendszeri állapot fenntartásában és a neurotranszmisszióban, és úgy gondolják, hogy a TNF egyik effektorja. Feltételezhető, hogy a gyulladásos citokinek felszabályozzák az agyi endotélsejtekben az indukálható NO-szintázt, ami fokozott NO-termeléshez vezet. Az NO átjuthat a vér-agy gáton (BBB), diffundálhat az agyszövetbe, és zavarhatja a neurotranszmissziót, ezért részben felelős lehet a reverzibilis kómáért (33).
Az egyéb gyulladásos termékek, például a kynurenin-út metabolitjai – a kinolin- és a kynurénsav – szintén fontosak lehetnek a patogenezisben. A kinolinsav NMDA-receptor-agonista és excitotoxin. Az agyi betegségek állatmodelljeiben rohamokat okoz, míg a kynurénsav antagonista, és általában neuroprotektívnek tartják. A kinolinsav által kiváltott excitáció hozzájárulhat az agyi maláriában fellépő görcsökhöz. Gyermekeknél a cerebrospinalis folyadék (CSF) koncentrációjának fokozatos emelkedése figyelhető meg a növekvő súlyosságú kimeneti csoportokban (34), bár felnőtteknél a megnövekedett szintek a vesefunkció károsodásával társultak (35). Az NMDA-receptoroknak a neurotranszmisszió modulálásában és agonistaként betöltött szerepe miatt a kinolinsav magas szintje hosszú távon káros hatással lehet a kognitív funkciókra.
Endotélsérülés, apoptózis, BBB-diszfunkció és intrakraniális hipertónia
A pRBC-k endotéliumhoz tapadása események kaszkádját indítja el, amely a gyulladásban, a sejtek közötti jelátvitelben és a jelátvitelben részt vevő gének átírásával kezdődik, ami az endotél aktivációjához, az endotél mikropartikulumok (EMP-k) felszabadulásához és a gazdasejtek apoptózisához vezet (36). A pRBC-ket tartalmazó erekben kiterjedt endotél-aktiváció figyelhető meg, és a falciparum malária egyéb szövődményeivel összehasonlítva a kómás betegeknél a keringő EMP-k jelentős növekedése figyelhető meg (37). Ezenkívül a pRBC-k és a vérlemezkék (amelyek vérlemezke-mikropartikulákat termelnek) közötti kölcsönhatások közvetlen citotoxikus hatáson keresztül további károsodást okoznak az endotélsejtekben (38). A sérült endothel javulása is károsodik, mivel nem mobilizálódik elegendő keringő endothel-progenitor sejt (39), és megváltozik az endothelszabályozók, az angiopoietin-1 és az angiopoietin-2 plazmaszintje (40).
Az egérmodellekben az apoptózis először az endothelsejtekben, majd a neuronokban és gliákban figyelhető meg (41); az inger a pRBC-k és az endothelium érintkezése (42) (1. ábra). Felhalmozódnak az aktivált/effektor CD8 limfociták. Az apoptózist egy perforin-függő folyamat indukálhatja, mivel az agyi tünetek nem jelentkeznek a perforinhiányos modellekben, hanem csak a vad formákban, amelyek a perforin mRNS nagymértékű növekedését mutatják (43). Az axonális károsodás négy mintázatát írták le: egyes axonok, diffúz vagy fokálisabb parenchymás foltok és neuronális sejttestek (44), valamint a plazmalaktáttal és a kóma mélységével korreláló axonális károsodás. Úgy tűnik, hogy a gyermekek axonjai érzékenyebbek a sérülésre, mivel a liquor mikrotubulus-asszociált fehérje tau szintjének mediánja 3-szor nagyobb, mint a felnőtteké (45). A sérülésre való fokozott érzékenység magyarázhatja a gyermekeknél a következményes kórképek nagyobb gyakoriságát.
Változások egy agyi mikroérben és annak környékén szekvenált Plasmodium falciparum parazitákkal. Egy agyi érben és körülötte bekövetkező változásokat bemutató sematikus ábra a pRBC-k sequestrációjával. A parazitált eritrociták citoadherenciája az endotélsejtek bélésén és a parazitált és nem parazitált sejtek szekesztrációja az agyi kapillárisban vagy posztkapilláris venulában gyulladásos folyamatot, endotél aktivációt, EMP-k felszabadulását és apoptózist indít el a kitett területen. A citoadherencia helyén a BBB valószínűleg megszakad, és a perivaszkuláris területen fokozott gyulladásos válasz lép fel, proinflammatorikus citokinek fokozott felszabadulásával.
A parazitákat tartalmazó erek körüli perivaszkuláris makrofágok olyan receptorokat expresszálnak, mint a szialoadhézin, amelyek normális esetben csak akkor vannak jelen, ha plazmafehérjékkel történt kontaktus (46). Bár a szekvenciális helyeken bekövetkező zavarok az idegsejteket plazmafehérjéknek tehetik ki, a plazmafehérjék jelentős szivárgását a perivaszkuláris terekbe nem tapasztalták (47). Ennek ellenére az intrakraniális hipertónia gyakori az afrikai gyermekeknél; a mélykómás gyermekek akár 40%-ánál az agy duzzanata látható a komputertomográfiás felvételeken (48). A BBB diszfunkció hozzájárulhat a hipertóniához, bár a megnövekedett agytérfogatot okozhatja a görcsrohamok, a hipertermia vagy a vérszegénység okozta szekvencia és fokozott agyi véráramlás is.
Az intrakraniális hipertónia csökkenti az agyi perfúziós nyomást, a tápanyag- és oxigénellátást, és globális iszkémiás károsodáshoz, sérvhez, agytörzsi kompresszióhoz és halálhoz vezethet (24,49). Az iszkémiás sérülés akut komputertomográfián látható, és a sérülés mintázata összhangban van a perfúziós nyomás kritikus csökkenésével (48). A lábadozói felvételek ezeknél a betegeknél agyi atrófiát mutatnak. Sok súlyos hipertóniás gyermek spasztikus kvadriplégiával és később súlyos tanulási zavarral kerül haza (24).
Agyi véráramlás és perfúzió
Az agyi maláriás betegeknél fokozott az agyi véráramlás. Ez a növekedés valószínűleg adaptív válasz a nagy metabolikus igényre, hogy az oxigén- és tápanyagellátás megfeleljen a szükségleteknek, mivel a jugularis bulbus vénás oxigéntelítettség a normális értéken belül marad (50). A retinán végzett legújabb vizsgálatok azonban bizonyítékot szolgáltattak a csökkent helyi perfúzióra (51,52). A szemben a legtöbb agyi maláriás gyermeknél többszörös, diszkrét (100-1000 μm) retinafehérülés figyelhető meg. Ezeken a területeken a fluoreszcein angiográfián csökkent a kapilláris perfúzió (51), 2. ábra. Fiziológiailag a csökkent helyi perfúzió rendellenes elektroretinográfiával jár együtt (52). Ha a retina tükrözi az agyban zajló eseményeket, hasonló elzáródás lehet jelen az agyban, és az agyi maláriában fellépő kóma részben az agy több, de kis területének alulperfúziójának következménye lehet. Mivel az agy érintett területei kicsik, a korai kezelés és az elzáródás gyors megszüntetése esetén a szövetek elhalása minimális, és a perfúzió korai helyreállítása magyarázhatja a betegek többségénél a bruttó neurológiai funkciók majdnem teljes helyreállását. A hipoxiának való kitettség azonban sok gyermeknél még mindig finom (pl. kognitív) hiányosságokat hagy maga után. Azoknál, akik meghalnak vagy súlyos agykárosodást szenvednek, a szekvenciális tömeg nagyobb lehet, a véráramlás elzáródása nem fordítható vissza könnyen, és a hipoxiás és iszkémiás károsodás kiterjedtebb (53).
Retinális változások és fluoreszcein-angiográfia egy agyi maláriás gyermeknél. Az 1. nap (a felvétel d 0): (A) Színes szemfenéki felvétel egy agyi maláriás gyermekről; többszörös retinavérzés látható. Nincs jelentős változás a felvételhez képest. (B) A fluoreszcein angiográfia több retina nonperfúziós területet mutat. Ezek világosabban kirajzolódnak, mint a 0. napon (felvételkor). (C) Nagyobb nagyításban és az angiográfia későbbi szakaszában a perfundált és a nem perfundált zónák határán enyhe szivárgás látható. A szivárgás a vér-retina gát diszfunkciójára utalhat. A kóma 3. napja: (D) A megjelenés alig változik az 1. d-hez képest. (E) A nem perfúziós területeken azonban jelentős helyreállás tapasztalható. (F) Nagyobb nagyításban és az angiográfiás menet későbbi szakaszában még mindig megfigyelhető a fluoreszcein szivárgása a reperfundált kapillárisokból, és a korábban a nemperfúzió határán lévő kapillárisokból. A fényképek Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital és a Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi jóvoltából készültek.
A regionális véráramlás is megváltozhat. Egy transzkraniális Doppler-vizsgálatban a szonográfiás eltérések 11 gyermekből hatnál, akiknél a gyógyuláskor súlyos funkcionális deficitek alakultak ki, lateralizációs deficittel társultak (54), míg a súlyos intrakraniális hipertóniában szenvedő betegeknél lineáris kapcsolatot figyeltek meg az agyi perfúziós nyomás és a véráramlási sebesség között, ami arra utal, hogy az autoreguláció károsodott. Emellett néhány később elhunyt betegnél progresszív intrakraniális hipertóniára utaló szonográfiás jellemzőket észleltek.
Görcsrohamok
A plazmodium falciparum epileptogén, és a görcsrohamok kockázata a parazitémia növekedésével nő (55). A görcsrohamok a gyermekkori agyi malária gyakori jellemzői; >80%-uk kerül felvételre görcsrohamokkal, és a felvétel során 60%-ban a görcsrohamok ismétlődnek (56). Más modellekben irreverzibilis neuronkárosodást írtak le hosszan tartó rohamtevékenység után; napokon belül ödéma ismerhető fel az MRI-n (57), de ezt idővel helyi atrófia és gliózis váltja fel (58). Nincs azonban konszenzus abban, hogy a rohamok okozzák-e az agykárosodást, vagy a sérült agy megnyilvánulása (59,60). Így, bár traumás agysérülés (TBI) esetén a profilaktikus antikonvulzívumok megelőzték a rohamok azonnali kiújulását, nem csökkentették a későbbi epilepszia kockázatát (61). Hasonlóképpen, a nagy dózisú profilaktikus fenobarbitál agyi maláriás gyermekeknél jelentősen csökkentette a roham kiújulását (62), de nem javította a kognitív eredményt (63). Ebben a vizsgálatban azonban a profilaktikus fenobarbitál fokozott halálozással járt (légzésdepresszió miatt), és a kognitív eredményvizsgálat az eredeti kohorsznak csak a felét foglalta magában. A valószínű forgatókönyv az, hogy az agykárosodást a rohamot kiváltó károsító ágens okozza. Az elhúzódó rohamok súlyosbíthatják ezt a sérülést, és az idegi sérülés és az újabb rohamok ördögi körét indítják el.
A kóma mélysége, időtartama és oka
Az a javaslat született, hogy az agyi malária nem egyetlen homogén szindróma, hanem négy különböző csoport: elhúzódó postictalis állapot, rejtett status epilepticus, súlyos metabolikus zavar és elsődleges neurológiai szindróma (64). Az ötödik csoportot a hamis agyi maláriás betegek alkothatják, akiknél a kómának más oka van, és a parazitémia véletlenszerű (8).
A meghosszabbodott posztiktális állapotú betegeknél a kóma másodlagos a görcsrohamokhoz képest, 6 órán belül visszanyerik az eszméletüket, és neurológiai felépülésük jó. Bár a rohamok különböznek az egyszerű lázas rohamoktól, ugyanazok a kockázati tényezők játszhatnak szerepet. Másrészt a konvertált status epilepticusban szenvedők hosszan tartó rohamokat követően kómába esnek. A rohamtevékenység fizikai jelei gyakran olyan minimálisak, hogy nem biztos, hogy felismerhetők. Az állapot fel nem ismerése katasztrofális lehet, mivel ezek a betegek a hipoventilláció miatt hipoxiásak és hiperkarbonikusak, és az aspiráció veszélyének vannak kitéve. A neurokognitív kimenetel attól függhet, hogy a rohamok mennyi ideig tartottak.
A súlyos anyagcserezavarban szenvedő betegek az újraélesztés után néhány órával visszanyerhetik az eszméletüket. A tudatzavar a kedvezőtlen környezet másodlagos jelensége. Ismétlem, akár a hipoglikémia, akár az acidózis hosszan tartó időszaka neuronális diszfunkciót vagy halált okozhat, és a kimenetel a túlélőknél az expozíció időtartamától függhet.
A halál és a neurológiai következmények különböző mechanizmusokból eredhetnek. Gambiai gyermekeknél a neurológiai következmények ismételt rohamokkal, valamint mély és hosszan tartó kómával, míg a halál hipoglikémiával és acidózissal társult, ami arra utal, hogy a legtöbb korai haláleset az agyi malária esetén a túlsúlyos anyagcserezavar következménye lehet (65). Ezeknek a zavaroknak a korai korrekciója időt nyerhet a végleges kezeléshez. Az albuminnak mint újraélesztő folyadéknak a közelmúltban végzett II. fázisú vizsgálatai alátámasztották ezt az állítást (66), és több afrikai kórházban a nagyon beteg gyermekeknél a folyadékbővítés mint szupportív terápia folyamatban lévő vizsgálatához vezettek.
A primer neurológiai szindrómában szenvedő betegek gyakran súlyos anyagcserezavarok nélkül jelentkeznek rohamokkal, és a legrosszabb neurokognitív kimenetelűek. Nem súlyosan vérszegények, és a kóma 24-48 órán keresztül fennáll, jóval a rohamok megszűnése után is. Gyakori az intrakraniális hipertónia. A kóma a maláriaparaziták intrakraniális sequestrációjának elsődleges következménye lehet.
Egy bizonyos specifikus károsodás patogenezise
Kognitív következmények.
Egy prospektív vizsgálatban a gyermekek 25%-ánál írtak le hosszú távú kognitív károsodást (18). Retrospektív vizsgálatok 14-24%-os arányt dokumentáltak (17,67). A kognitív károsodás kockázati tényezői közé tartozott a hipoglikémia, a rohamok, a kóma mélysége és időtartama, valamint a hiporeflexia (18,23,67,68). Csak egy tanulmány vizsgálta a kognitív károsodás immunpathogenezisét (29). Ebben a vizsgálatban több citokin és kemokin szérumszintje nem korrelált a károsodással 6 hónappal az elbocsátás után, de a TNF CSF-szintje korrelált a munkamemóriával és a figyelemmel, ami arra utal, hogy a CNS TNF emelkedett szintje hátrányosan befolyásolja a hosszú távú kognitív kimenetelt. A kognitív károsodás kockázati tényezőire vonatkozó irodalom szűkössége kiemeli, hogy további vizsgálatokra van szükség ezen a területen.
Beszéd- és nyelvi károsodás.
Az agyi malária a trópusokon a szerzett nyelvi zavarok egyik vezető oka; a túlélő gyermekek 11,8%-ának vannak hiányosságai, különösen a szókincs, a receptív és expresszív beszéd, a szavak megtalálása és a fonológia terén. A legtöbb hiányosság a gyermekek egy alcsoportjánál figyelhető meg, akik közül néhányan egyidejűleg a nonverbális működés, a memória vagy a figyelem károsodásával is küzdenek (69). A patogenezis kevéssé ismert; nem világos, hogy a nyelvi hiányosságok egy globális sérülés részét képezik-e, vagy a súlyos malária specifikus nyelvi központok sérülését okozza. A funkcionális képalkotással végzett vizsgálatok hasznosak lehetnek a patogenezis körülhatárolásában.
Epilepszia.
A kitett gyermekek ∼10%-ánál hónapokkal vagy évekkel az expozíció után alakul ki epilepszia (16), és a kumulatív előfordulási gyakoriság az idő múlásával nő (70). Bár az agyi maláriában a rohamok lázas betegséggel összefüggésben jelentkeznek, és sokuknak összetett jellemzői vannak, a temporális lebeny epilepsziája ritka; ehelyett többnyire generalizált tónusos-klónikus és másodlagosan generalizált rohamok figyelhetők meg (71). Az epilepszia patogenezise kevéssé ismert, bár az agyi keringés határzónás területein kialakuló fokális hipoxiás/iszkémiás sérülés (56,72) vagy globális iszkémiás sérülés (48,72) következménye lehet.
Az epileptogenezis legújabb elképzelései szerint az agyi sérülésnek kitett betegeknél az agyban több, különböző rohamvalószínűségű és független kisülésekkel rendelkező hiperexcitabilis hálózat több területe alakulhat ki. Klinikai rohamok akkor alakulhatnak ki, amikor ezek a kisülések összeadódnak és a környező normális agy nagyobb részét érintik (73). Ezt a koncepciót állatmodelleken és nehezen kezelhető halántéklebeny-epilepsziás betegeken vizsgálták, akiknél a hippokampuszban kiterjedt idegsejtvesztés, gliózis, axonális csírázás és új szinapszisok képződése figyelhető meg. A túlélő neuronok és glia ioncsatornákat és receptorokat kódoló géneket expresszálnak – ezek a változások felelősek a sérült régió megváltozott fiziológiai jellemzőiért (74). Ha az elképzelés igaz, az agyi maláriában a hipoxiás/ischaemiás idegi károsodás a nem perfúziós területeken lehet az alkalmi mechanizmus.
Viselkedési és neuropszichiátriai zavarok.
A gyermekeknél a viselkedési problémák közé tartozik a figyelmetlenség, impulzivitás és hiperaktivitás, magatartászavarok és a szociális fejlődés zavarai. Megszállott, önkárosító és destruktív viselkedés is megfigyelhető (17,55) (Richard Idro, személyes megfigyelések). A tünetek az expozíció után 1-4 hónappal alakulnak ki, és a patogenezis tisztázatlan. Felnőtteknél a posztmalária neurológiai szindróma (1. táblázat) a paraziták kiürülése után alakul ki (75). A patogenezis szintén tisztázatlan. Prospektív vizsgálatokra van szükség e problémák egyértelmű leírásához, a patogenezis vizsgálatához és terápiás vizsgálatok megkezdéséhez.
Összefoglalva, a citoadherencia és a pRBC-k szekvesztrációja az agyi mikrovaszkulaturában helyi endotélkárosodást és apoptózist, gyulladást, BBB diszfunkciót, agyduzzanatot és intrakraniális hipertóniát indít el. A szekvesztráció rontja a helyi perfúziót és hipoxiás károsodást okozhat. A káros inzultusok és az epileptogén paraziták rohamokat okoznak, amelyek viszont az agykárosodás és az újabb rohamok ördögi körét indíthatják el. A súlyos anyagcserezavar súlyosbíthatja a sérülést. Az agykárosodás mértéke függhet a kóma okától, a mikrovaszkuláris elzáródás mértékétől és a gyulladásos reakciótól; az expozíció időtartamától, az egyidejűleg fellépő szövődmények, például a sokk jelenlététől, valamint a beavatkozások elérhetőségétől és gyorsaságától. A kimenetel javítása érdekében a különböző sérülési mechanizmusok külön beavatkozásokat igényelhetnek.