Discussion
Ez a tanulmány a D-vitaminhiány gyors korrekciójára vonatkozó, szolubilizált kolekalciferollal történő betöltési dózisra vonatkozó iránymutatást fogalmazott meg. A szérum 25-OHD3 normalizálásához szükséges dózis kiszámítása a D-vitaminhiány mértékén és a testsúlyon alapul. Úgy tűnik, hogy ez egy biztonságos eljárás. Ebben a vizsgálatban nem észleltek toxikus hatást, nem alakult ki hiperkalcémia, a D-vitamin-szintek soha nem érték el a veszélyes tartományt, és a PTH-szintek teljes szuppressziója nem volt megfigyelhető. A mintavétel minden évszakban, beleértve a nyarat is, jól eloszlott, ami tovább erősíti a javasolt kezelés biztonságosságát. A vizsgálatban fiatal és idősebb, sovány és elhízott alanyok vettek részt, különböző alapdiagnózisokkal, mint amilyenekkel egy általános oktatókórház belgyógyászati ambulanciáján általában találkozunk. Ezért a leírt megközelítés az alanyok széles körénél alkalmazható; felszívódási zavarok esetén azonban nem érvényes. A célszint elérését követően fenntartó adagra van szükség a szérum 25-OHD3 szintjének 75 nmol/l körüli szinten tartásához. Erre vonatkozóan a jelen vizsgálat nem szolgáltat adatokat. A szolubilizált kolekalciferol optimális fenntartó dózisát még meg kell határozni, és ez jelenleg további vizsgálatok tárgyát képezi.
A közelmúltig a D-vitamin-pótlással kapcsolatos vizsgálatok főként idős emberekre korlátozódtak, különösen azokra, akik idősek otthonában éltek, ahol a D-vitaminhiány gyakorisága 75% vagy magasabb. Néhány vizsgálat a nagy dózisok hatékonyságát értékelte havi vagy 3 hónapos időközönként, de a legtöbb vizsgálat a hivatalosan ajánlott 600-800 NE/nap kolekalciferol dózist vagy annak megfelelőjét használta (12, 13, 14, 15, 16). A legtöbb vizsgálat előre meghatározott fix dózisokat alkalmazott, függetlenül a D-vitaminhiány mértékétől és a testsúlytól, és 4-6 hónap vagy hosszabb idő után értékelték a kezelés hatékonyságát. Ezeket a vizsgálatokat nem arra tervezték, hogy megállapítsák a betöltő dózis követelményeit. A 800 NE/nap adag hosszú távon segíthet a D-vitamin-státusz javításában, de nem ez az optimális megközelítés a súlyos D-vitaminhiány gyors korrekciójának eléréséhez (16). Számításaink szerint egy 75 kg-os betegnek, akinek a szérum 25-OHD3-szintje 5 nmol/l, összesen 210 000 NE betöltő dózisra van szüksége ahhoz, hogy a szérumszint 75 nmol/l-re emelkedjen. Ha az egyszerűség kedvéért 100%-os felszívódást feltételezünk, akkor napi 800 NE adaggal 3 hónap alatt 30 nmol/l-re, 5,5 hónap alatt 50 nmol/l-re, és majdnem 9 hónap alatt eléri a 75 nmol/l-es célszintet.
Tudott, hogy az orális kolekalciferol fix dózisával elért szérum 25-OHD3-szintek fordítottan arányosak a testtömeggel vagy a BMI-vel (17, 18). Ez nem váratlan, mivel az elhízott alanyoknak alacsonyabb a kiindulási 25-OHD3-szintjük, mint a nem elhízott alanyoknak. Emellett a szérum 25-OHD3 emelkedése kisebb lesz elhízott alanyokban, mivel a testzsír jelentős növekedése miatt nagyobb az eloszlási térfogat. E szempontokat figyelembe véve a betöltő dózist a testsúlyhoz igazítottuk. A többváltozós regressziós elemzés megerősítette, hogy a “testtömeg-kilogrammonkénti adag” tényező bevezetése megszüntette a szérum 25-OHD3 emelkedése és a testtömeg közötti kapcsolatot. A vizsgált populáció a testsúly széles tartományát mutatta, ezért az egyenletet sovány, normál és elhízott alanyokra érvényesnek tekintettük. Egyelőre azonban nem javasoljuk a használatát kórosan elhízott, azaz >40 kg/m2 BMI-vel rendelkező alanyok esetében. Az ezzel az alcsoporttal kapcsolatos tapasztalatok még túl korlátozottak ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni.
A D-vitamin-szükségletről és a napi adagokról szóló viták nem új keletűek. Az évek során a felnőttek számára ajánlott napi adag fokozatosan 200-ról 800 NE-re emelkedett, és a közelmúltban 1000, sőt 2000 NE/nap vagy ennél magasabb adagokat javasoltak (19, 20). Amint azt Vieth a D-vitamin-pótlásról és biztonságosságáról szóló kiváló áttekintésében tárgyalja, 1997 előtt sok ajánlásnak nem volt tudományos alapja, és az újabb ajánlások gyakran még mindig túl alacsonyak (19). A D-vitamin-toxicitástól gyakran tartanak, de ez a félelem általában alaptalan. A D-vitamin-toxicitás valamennyi publikált esete 40 000 NE/nap feletti, hosszabb ideig tartó bevitelre vonatkozott, és a szérum 25-OHD3 szintje meghaladta a >250 nmol/l értéket. E szintek eléréséhez több hónapon keresztül napi 15 000 NE vagy annál nagyobb adagok szükségesek. A kolekalciferol legkisebb kumulatív dózisa, amely toxikus 25-OHD3-szintekhez vezetett, 3 hét alatt adott 3 600 000 NE volt (19). Az általunk javasolt betöltő dózisok 10-20-szor kisebbek, ami egy újabb érv amellett, hogy biztonságosnak tekintsük őket.
A 85 kg átlagsúlyú egészséges férfiakkal végzett dózis-skálázási vizsgálatból származó adatokat érdemes összehasonlítani a jelen módszerrel kapott adatokkal (21). A 20 héten keresztül 0, 1000, 5000 vagy 10 000 NE/nap dózisban adott orális kolekalciferolra adott válaszok alapján kiszámítható, hogy a kolekalciferolbevitel körülbelül 57 NE/nap emelkedése szükséges a szérum 25-OHD3 1 nmol/l-es emelkedésének megállapításához. A mi populációnkra alkalmazva, 8 héten keresztül adva, összesen 57×7×8×50, azaz 160 000 NE szükséges ahhoz, hogy a szérum 25-OHD3 mennyisége 50 nmol/l-rel emelkedjen egy 85 kg-os alany esetében. Ez jól összehasonlítható a számítási modellünk szerint szükséges 170 000 NE-vel. Módszerünk előnye, hogy a vizsgálati alanyok széles körére alkalmazható, és hogy lehetővé teszi a testsúlyhoz való igazítást. A testsúly hatása jelentős: egy 60 kg-os alany 50 nmol/l-es emelkedése 120 000 NE betöltő dózist igényel, míg egy 100 kg-os alany 200 000 NE-t.
A jelen vizsgálatban a kolekalciferolt 25 000 NE/hét dózisban adtuk. Nagyobb dózisok vagy nagyobb adagolási gyakoriság lerövidítheti a kezelési időszakot, de nem pontosan ismert, hogy ez hogyan befolyásolja a 25-OHD3-választ. Kimutatták, hogy az 50 000 vagy 100 000 NE egyszeri adagok biztonságosak és hatékonyak. Nem elhízott alanyoknál ezek a dózisok a szérum 25-OHD3 szintjét 1-2 héten belül 15, illetve 35 nmol/l-es csúcsértékre emelték (9, 22). E nagyobb dózisok alkalmazása olyan mértékben megváltoztathatja a D3-vitamin farmakokinetikáját, hogy szükségessé válhat a módosított dózisszámítás. Bizonyított, hogy a nagyon nagy dózisok telíthetik a hidroxilációs reakciókat, ezáltal csökkentve a 25-OHD3 adott időn belüli keletkezésének hatékonyságát (23).
A másik szempont, amely a betöltő dózisok értékelése szempontjából lényeges, az ergokalciferol és a kolekalciferol bioekvivalenciájáról folyó vita (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Az egyszeri bólusokat vagy rövid kezelési időszakokat viszonylag nagy D-vitamin-dózisokkal alkalmazó valamennyi vizsgálat azt jelzi, hogy a kolekalciferol hatásosabb a szérum 25-OHD3 szintjének növelésében, mint az ergokalciferol. Ez mind az orális, mind az intravénás útra vonatkozik (26). Becslések szerint a kolekalciferol 2-3-szor erősebb az ergokalciferolnál a szérum 25-OHD3 szintjének növelésében. Ezt az alacsonyabb hatékonyságot a D-vitamin-kötő fehérjéhez való alacsonyabb kötődési affinitásból eredő rövidebb felezési időnek tulajdonítják (24). Ezekkel a megfigyelésekkel ellentétben az ergokalciferol a kolekalciferollal azonos hatékonyságúnak bizonyult a szérum 25-OHD3 állapotának fenntartásában, ha a kezelést hosszabb ideig, pl. 3 hónapig, és sokkal kisebb dózisban adták (25). A dózis nagysága lehet a kulcs a vizsgálatok közötti eltérés magyarázatához. Amíg ez a kérdés nem teljesen tisztázott, az ajánlott dózisszámítási eljárásra csak a kolekalciferol betöltő dózisának megítéléséhez szabad támaszkodni.
Végeredményben a D-vitaminhiány gyors korrekciójához a következő egyenleten alapuló kolekalciferol betöltő dózist javasoljuk: dózis (NE)=40×(75-szérum 25-OHD3)×testsúly. Az egyenlet 125 kg vagy annál kisebb testtömegű alanyok adatain alapul, ezért nem alkalmazható jelentősen nagyobb testtömegű alanyok esetében. Továbbá fontos megjegyezni, hogy a számított betöltő adagot 25 000 NE/hét adagokban kell adni. A nagyobb heti adagok vagy a nagyobb adagolási gyakoriság befolyásolhatja a D3-vitamin farmakokinetikáját, és ezért kiigazított dózisszámítást igényelhet.