Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Background: A choreoathetosis (CAS) néhány neuropszichiátriai gyógyszernek tulajdonítható; azonban alig számoltak be róla általánosan használt antibiotikumokkal kapcsolatban. Célok: A ceftriaxon (CTX) által kiváltott CAS egy esetének bemutatása és irodalmi áttekintés. Helyszín: Egy orvosi oktatókórház. Az eset előzményei: Egy 83 éves, végstádiumú vesebetegségben szenvedő nőnek CTX-et 2 g/nap intravénásan és doxiciklint (DXC) 200 mg/nap szájon át írtak fel akut, közösségben szerzett szisztémás fertőzés kezelésére. A CAS 3 nappal mindkét gyógyszer beadása után alakult ki. A CTX és a DXC megvonása a következő napon a CAS teljes megszűnését eredményezte. Sem a DXC alkalmazásával kapcsolatos neurológiai mellékhatásokról, sem a DXC és a CTX közötti farmakológiai kölcsönhatásról nem számoltak be. Ezért a CAS kialakulását a CTX-nek tulajdonították. Következtetés: A CTX, valamint más ß-laktám antibiotikumok glutamátfelesleget indukálnak a striatumban és az agykéregben, ami neurológiai hiperexcitabilitási zavarokat eredményez. Ezen antibiotikumok adagolásának beállítása a betegek vese clearance-ének függvényében indokolt.

© 2017 A szerző(k). Published by S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A choreoathetosis (CAS) egy önkéntelen mozgászavar (IMD), amelyet egy vagy több végtag nem ritmikus dobáló, áramló és csavaró mozgászavar jellemez. A CAS kialakulását különböző etiológiájú, neurológiai és szisztémás rendellenességekre vezetik vissza, mint például genetikai és örökletes rendellenességek, cerebrovaszkuláris betegségek, szisztémás lupus erythematosus és más kötőszöveti betegségek, hyperthyreosis, hypoparathyreosis, posztstreptococcus fertőzés (reumás vagy Sydenham chorea), fokális agyi fertőzés, hyperglikémia, posztanoxikus és poszttraumás agysérülés stb. Gyógyszer okozta CAS esetekről eddig ritkán számoltak be. A neuropszichiátriai szereken kívül nagyon kevés más gyógyszert hoztak összefüggésbe a betegség megjelenésével. A szerző itt egy előrehaladott korú, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő beteg esetét mutatja be, amelyet az akut differenciálatlan szisztémás fertőzés miatt alkalmazott ceftriaxon (CTX) kezelés után CAS komplikált.

Az eset előzményei

A 83 éves nőnek régóta fennálló esszenciális hipertóniája volt, amely végül 8 évvel korábban ESRD-vel komplikálódott. Fiziológiai egyensúlyának fenntartásához rendszeres hemodialízisre volt szüksége (2 ülés/hét). Általános egészségi állapota stabil volt az első megjelenést megelőző 5 napig, amikor akut magas fokú láz és rossz közérzet lépett fel szervspecifikus tünetek nélkül. A kezdeti teljes vérkép 4,54 × 103 sejt/µl összes fehérvérsejtszámot mutatott, melyből a polimorfonukleáris sejtek 76,6%, a limfociták 12,8%, a monociták 9,5%, az eozinofilek 0,7% és a bazofilek 0,4% voltak. A hemoglobin 11,5 g/dl volt, hipokróm és mikrocitikus eritrocitákkal, a vérlemezkeszám 178 × 103 sejt/µl volt. A vércukor 133 mg/dl volt. A vér karbamid nitrogénszintje 69,7 mg/dl volt. A kalcium 10,5 mg/dl, a foszfor 4,5 mg/dl volt. A fent említett laboratóriumi eredmények mindegyike összehasonlítható volt a nemrégiben, több utánkövetés során végzett korábbi eredményekkel. Két mintát vettek vértenyésztésből a kórokozó azonosítása céljából, de az eredmények még nem érkeztek meg. A kezelőorvos elsődleges antimikrobiális szerként intravénás CTX-et 2 g/nap és szájon át szedhető doxiciklin (DXC) 200 mg/napot írt fel. Három nappal később a beteget visszahozták a sürgősségi osztályra szubakut, kétoldali és szimmetrikus, a felső és alsó végtagokat egyaránt érintő CAS-szal, amely a kezdettől számított 8 órán belül tetőzött és platót ért el. A rendellenes mozgás azonban a beszámolók szerint alvás közben teljesen megszűnt. Tudata és egyéb neurológiai funkciói teljesen érintetlenek maradtak. Ezen a látogatáson lázas betegsége megszűnt, és az ismételt vérkémiai és vesefunkciós vizsgálatok eredményei is feltűnésmentesen változtak a kezdetihez képest. Az agy mágneses rezonanciaképe csak mérsékelten diffúz és az életkornak megfelelő agyi atrófiát mutatott, jelentős intrakraniális eltérés nélkül. A nem-laterális IMD jelenléte, a fertőző állapot javulása és az antimikrobiális szer expozíció és a CAS kialakulásának közelsége miatt a neurológiai vizsgálat befejezése után ideiglenesen a gyógyszer okozta IMD diagnózisát állították fel. Ezért mind a CTZ-t, mind a DXC-t azonnal visszavonták. A CAS lassan csökkent, és a következő napon teljesen megszűnt. Az első bemutatáskor vett baktériumtenyészetekből vett vérkultúrák végül szintén nem mutattak ki organizmusszaporulatot.

Diszkusszió

A CTX egy széles körben használt ß-laktám antibiotikum, amely széles bakteriocid spektrummal rendelkezik mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumokra. Míg az eliminációs felezési ideje (T1/2) normál személyeknél 6-9 óra, addig az ESRD-ben szenvedő betegeknél 16,6 órára hosszabbodik: kreatinin clearance (CCr) ˂5 ml/min/1,73 m2 . Bár a CTX dializálható, vérkoncentrációja a CCr-től függetlenül eléri a baktériumölő tartományt a hemodialízis során. Mivel mérsékelten hosszabb a T1/2 és nem befolyásolja a hemodialízis, a CTX napi egyszeri adagjának alkalmazása ésszerű és praktikus a fogékony organizmusok kiirtására súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél. A CTX alkalmazásának tulajdonított gyakori mellékhatások a bőrkiütés, a légzőrendszeri zavarok, az általános fizikai kellemetlenségek és a gyomor-bélrendszeri zavarok, míg az idegrendszeri érintettséget ritkán említették . A DXC egy tretraciklin-osztályú széles spektrumú antibiotikum baktériumok és protozoonok ellen. Gyakori nemkívánatos hatásai közé tartozott a hasmenés, hányinger, hányás, erythemás bőrkiütés és fényérzékenység. A CTX-szel ellentétben a DXC alkalmazásával kapcsolatban nem számoltak be neurológiai mellékhatásról.

A gyógyszer okozta IMD számos formája tapasztalható, mint például parkinsonizmus, tremor és dystonia, de ritkán CAS. Csak néhány neuropszichiátriai gyógyszerről számoltak be CAS kiváltásáról, mint például a fenitoin , a lítium és a pemolin , de a CTX alig szerepel ebben a társulásban az angol nyelvű irodalmi áttekintésekben. Csak 1 korábbi, Sato és munkatársai által készített jelentést azonosítottunk 4 esetről, amelyekben CTX által kiváltott CAS fordult elő ESRD-betegeknél. Az említett CAS eseteken kívül, amelyek szubkortikális striatális neuronális zavart jelentenek, néhány esetben reverzibilis encephalopathiáról számoltak be a CTX megvonása után . Ezenkívül 1 esetet és további 2 esetet jelentettek és összegeztek a CTX-kezelésnek tulajdonított nem-konvulzív status epilepticusról . Érdekes, hogy a CTX újbóli alkalmazását követően visszatérő, nem konvulzív állapotú epilepsziás megbetegedést is dokumentáltak . Ezek az esetjelentések alátámasztják a CTX alkalmazásával kapcsolatos neurotoxicitást.

A gyógyszer okozta CAS hátterében álló neurális mechanizmusok nem jól ismertek. Feltételezték a γ-vajsav (GABA) modulációjának károsodását, a bakteriális endotoxin által szabályozott citokin felszabadulást (pl. tumor nekrózis faktor-α) és érdekes módon a glutamát, egy neuroexcitotoxikus neurotranszmitter feleslegét . A túlzott glutaminerg neurotranszmitter expresszió összefüggésbe hozható a Parkinson-kór kísérleti patkánymodelljében talált nigrostriatális neuronális károsodással . Ennélfogva a striatumon belüli excitatorikus és gátló motoros kontrollpályák egyensúlyhiánya okozhatja az IMD kialakulását. Továbbá nemcsak a szubkortikális striatális neuronokat, hanem az agykérgi neuronokat is érintette a glutamátfelesleg a Huntington-kór állatmodelljében . Így a glutamát jelentős hatást gyakorol mind a kortikális, mind a szubkortikális striatális neuronokra, ami az agyon belüli markáns feleslegben számos neurológiai rendellenességhez, például görcsrohamokhoz, enkefalopátiához és IMD-hez vezet. Mivel a bejelentett eset klinikai megjelenése az IMD-re jellemző volt, amelyben a tünetek alvás közben teljesen megszűntek, és a betegről úgy véltük, hogy nem szenvedett intrakraniális fertőzést, mivel mindkét előfordulás során tiszta volt a tudata, sem görcsös zavar, sem központi idegrendszeri fertőzés nem volt valószínű.

Az itt közölt eset egy előrehaladott korú, régóta ESRD-ben szenvedő betegről szól, aki CTX és DXC komedikációt kapott akut szisztémás fertőzés kezelésére, amelyben bakteriális vagy rickettsiális fertőzés volt valószínű (a mi régiónkban endémiás fertőzés). A szerző a korábbi publikációk áttekintése során nem talált farmakokinetikai kölcsönhatást a CTX és a DXC között. Ezért ebben az esetben lehetséges, hogy a CTX hozzájárult a CAS kialakulásához. A CAS gyors megszűnése és eltűnése a CTX megvonása után alátámasztja a CTX alkalmazása és a CAS kialakulása közötti időbeli összefüggést az egyébként normális laboratóriumi és neuroimaging vizsgálatokban. A cefalosporinnal összefüggő neurotoxicitás időbeli kapcsolatáról azt jelentették, hogy az expozíciót követően 1-10 napos látenciával rendelkezik, és a megvonást követően 2-7 nappal megszűnik . A súlyosan károsodott CCr megváltoztatja a gyógyszer farmakokinetikai profilját és potencírozza a felhalmozódását a terápiás szintet meghaladó mértékben, ami normális alanyoknál soha nem fordul elő. Ezért figyelemre méltó, hogy emlékezzünk erre a lehetséges mellékhatásra a krónikus vesebetegségben szenvedő, rendkívül idős betegeknél, még akkor is, ha a CTX rendszeres adagját írják elő . Figyelemre méltó, hogy nem csak a CTX, hanem más ß-laktám antibiotikumok is kifejthetik e mellékhatás osztályhatását . A CCr alapján történő adagolási de-skálázás a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésében valamennyi gyógyszer esetében alapvető fontosságú.

Köszönet

A szerző köszönetet mond Dr. Korn Lertpipopmetha és dr. Kittithat Taemkaewnek a beteg kezelésében tanúsított elkötelezettségükért és az orvosi információkért.

Etikai nyilatkozat

A kéziratot a Prince of Songkla Egyetem Orvosi Karának Etikai Bizottsága felülvizsgálta és jóváhagyta (igazolási szám: 59-141-14-1). A betegtől aláírt beleegyező nyilatkozatot kaptunk.

Tájékoztató nyilatkozat

A szerzőnek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.

Lloyd RB, Perkins RE, Schwartz AC: Choreoathetosis in the setting of lithium toxicity. Pszichoszomatika 2010;51: 529-531.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Stork CM, Cantor R: Pemoline induced acute choreoathetosis: case report and review of the literature. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35: 105-108.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sato Y, Morita H, Wakasugi H, Iijima S, Kawashima E, Wakayama Y, et al: Reversibilis choreoathetosis ceftriaxon-nátrium adását követően végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Am J Med Sci 2010;340: 382-384.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Roncon-Albuquerque R Jr, Pires I, Martins R, Real R, Sousa G, von Hafe P: Ceftriaxon okozta akut reverzibilis encephalopathia egy húgyúti fertőzés miatt kezelt betegnél. Neth J Med 2006;67: 72-75.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)

Sharma N, Batish S, Gupta A: Ceftriaxon okozta akut reverzibilis encephalopathia egy bélhurutos betegnél. Indian J Pharmacol 2012;44: 124-125.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kim KB, Kim SM, Park W, Kim JS, Kwon SK, Kim HY: Ceftriaxone-induced neurotoxicity: Case report, pharmacokinetic, considerations and literature review. J Korean Med Sci 2012;27: 1120-1123.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Chedrawi AK, Gharaybeh SI, Al-Ghwery SA, Al-Mohaimeed SA, Alshahwan SA: Cephalosporin-induced nonconvulsive status epilepticus in a uremic child. Pediatr Neurol 2004;30: 135-139.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Chotibut T, Davis RW, Arnold JC, Frenchek Z, Gurwara S, Bondada V, et al: A ceftriaxon növeli a glutamátfelvételt és csökkenti a striatális tirozin-hidroxiláz veszteséget 6-OHDA Parkinson-kór modellben. Mol Neurobiol 2014;49: 1282-1292.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sari Y, Prieto AL, Barton SJ, Miller BR, Rebec GV: Ceftriaxone-induced up-regulation of cortical and striatal GLT1 in the R6/2 model of Huntington’s disease. J Biomed Sci 2010;17: 62-66.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bhattacharryya S, Darby RR, Raibagkar P, Castro LNG, Berkowitz AL: Antibiotikummal összefüggő encephalopathia. Neurology 2016; 86: 963-971.

Külső források

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Author Contacts

Cikk / A publikáció részletei