KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A clevidipin egy dihidropiridin L-típusú kalciumcsatorna-blokkoló. Az L-típusú kalciumcsatornák közvetítik a kalcium beáramlását a depolarizáció során az artériás simaizomzatban. Altatott patkányokon és kutyákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a clevidipin csökkenti az átlagos artériás vérnyomást a szisztémás érellenállás csökkentése révén. A clevidipin nem csökkenti a szív töltőnyomását (előterhelés), ami megerősíti a vénás kapacitív erekre gyakorolt hatás hiányát.
Farmakodinamika
A clevidipint a kívánt vérnyomáscsökkenésig kell titrálni. Úgy tűnik, hogy a Cleviprex hatása a kiindulási szisztolés nyomás kb. 25%-ánál platóhoz ér. Az infúziós sebesség, amelynél a maximális hatás fele figyelhető meg, körülbelül 10 mg/óra.
A hatás kezdete
A perioperatív betegpopulációban a Cleviprex a szisztolés vérnyomás 4-5%-os csökkenését eredményezi 2-4 perccel a 0. indítás után.4 mcg/kg/perc infúzió (kb. 1-2 mg/h).
Hatás fenntartása
A 72 órán át tartó folyamatos infúzióval végzett vizsgálatokban nem volt nyoma toleranciának vagy hiszterézisnek.
Hatáscsökkenés
A legtöbb betegnél a vérnyomás teljes helyreállása az infúzió leállítását követő 5-15 percen belül bekövetkezik.
A 72 órás folyamatos infúzióig tartó vizsgálatokban, olyan betegeknél, akiket nem vezettek át más vérnyomáscsökkentő kezelésre, a Cleviprex abbahagyását követően némi bizonyíték volt a rebound hipertóniára.
Hemodinamika
A Cleviprex dózisfüggő csökkenést okoz a szisztémás érellenállásban.
Szívritmus
A szívfrekvencia emelkedése normális válasz az értágításra és a vérnyomás csökkenésére; egyes betegeknél a szívfrekvencia emelkedése kifejezett lehet .
Elektrofiziológiai hatások
Egészséges önkéntesekben a klevidipin vagy fő karbonsav-metabolitja terápiás és szuperterápiás koncentrációban (kb. 2,8-szoros stacionárius állapot) nem hosszabbította meg a szív repolarizációját.
Farmakokinetika
A klevidipin gyorsan eloszlik és metabolizálódik, ami nagyon rövid felezési időt eredményez. A clevidipin artériás vérkoncentrációja az infúzió befejezését követően többfázisú mintázatban csökken. A kezdeti fázis felezési ideje körülbelül 1 perc, és a clevidipin elimináció 85-90%-át teszi ki. A terminális felezési idő körülbelül 15 perc.
eloszlás
A klvidipin 37°C-on a plazmában >99,5%-ban fehérjékhez kötődik. Az állandósult eloszlási térfogatot 0,17 L/kg-ban határozták meg artériás vérben.
Metabolizmus és elimináció
A klvidipin gyorsan metabolizálódik az észterkötés hidrolízise révén, elsősorban a vérben és az extravaszkuláris szövetekben lévő észterázok által, így a máj- vagy veseműködési zavar valószínűleg nem befolyásolja a kiürülését. Az elsődleges metabolitok a karbonsav-metabolit és az észtercsoport hidrolízisével képződő formaldehid. A karbonsav-metabolit vérnyomáscsökkentőként inaktív. Ez a metabolit glükuronidációval vagy oxidációval tovább metabolizálódik a megfelelő piridinszármazékká. Az elsődleges dihidropiridin-metabolit clearance-ja 0,03 L/h/kg, a terminális felezési idő pedig körülbelül 9 óra.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a klinikai gyakorlatban elért koncentrációkban a clevidipin és metabolitja nem gátolja vagy indukálja egyik CYP enzimet sem.
A radiomarkált clevidipinnel végzett klinikai vizsgálatban a gyógyszer 83%-a kiválasztódott a vizelettel és a széklettel. A fő frakció, 63-74% a vizelettel, 7-22% a széklettel ürült. A visszanyert radioaktivitás több mint 90%-a a gyűjtést követő első 72 órán belül kiválasztódik.
Klinikai vizsgálatok
Perioperatív hipertónia
A cleviprexet két kettős vak, randomizált, párhuzamos, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban vizsgálták szívműtéti betegek körében – az ESCAPE-1-ben a műtét előtti (n=105) és az ESCAPE-2-ben a műtét utáni (n=110) alkalmazásban. A betegeknél koszorúér-bypass műtétet végeztek, billentyűcserével vagy anélkül. Az ESCAPE-1-be való bekerüléshez ≥160 mmHg szisztolés nyomás volt szükséges. Az ESCAPE-2-ben a belépési kritérium ≥140 mmHg szisztolés nyomás volt a befejezett műtétet követő 4 órán belül. Az átlagos kiindulási vérnyomás 178/77 mmHg volt az ESCAPE -1-ben és 150/71 mmHg az ESCAPE-2-ben. Mindkét vizsgálat populációjának 27%-a nő volt, és 47%-a 65 évnél idősebb beteg.
Az ESCAPE-1-ben a Cleviprexet műtét előtt 30 percig, a kezelés sikertelenségéig vagy az anesztézia indukciójáig infundálták, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A Cleviprexet az ESCAPE-2-ben posztoperatívan legalább 30 percig infundálták, kivéve, ha alternatív kezelésre volt szükség. Az ESCAPE vizsgálatokban a maximálisan megengedett infúziós idő 60 perc volt.
A Cleviprex infúzióját mindkét vizsgálatban 1-2 mg/óra dózissal kezdték, és a kívánt vérnyomáscsökkentő hatás elérése érdekében a tolerálhatóság függvényében 90 másodpercenként duplázódó lépésekben, 16 mg/órás infúziós sebességig felfelé titrálták. A 16 mg/óra feletti dózisoknál a növekmény 7 mg/óra volt. Az átlagos Cleviprex infúziós sebesség az ESCAPE-1-ben 15,3 mg/óra, az ESCAPE-2-ben pedig 5,1 mg/óra volt. Az expozíció átlagos időtartama ugyanezen ESCAPE vizsgálatokban a Cleviprexszel kezelt betegeknél 30 perc volt.
A Cleviprexszel kezeltek körülbelül 4%-a az ESCAPE-1-ben és 41%-a az ESCAPE-2-ben a Cleviprex beadásának első 30 percében egyidejűleg értágítót kapott.
A Cleviprex 2-4 percen belül csökkentette a vérnyomást. A szisztolés vérnyomás 30 perc alatt bekövetkezett változását az ESCAPE-1 (preoperatív) és az ESCAPE-2 (posztoperatív) esetében az 1. és 2. ábra mutatja.
1. ábra: A szisztolés vérnyomás átlagos változása (mmHg) 30 perces infúzió során, ESCAPE-1 (preoperatív)
2. ábra: A szisztolés vérnyomás átlagos változása (mmHg) a 30 perces infúzió során, ESCAPE-2 (posztoperatív)
A szívfrekvencia változása 30 perc alatt az ESCAPE-1 (preoperatív) és az ESCAPE-2 (posztoperatív) esetében a 3. és 4. ábrán látható.
3. ábra: A pulzusszám átlagos változása (bpm) 30 perces infúzió során, ESCAPE-1 (preoperatív)
4. ábra: A szívfrekvencia átlagos változása (bpm) a 30 perces infúzió során, ESCAPE-2 (posztoperatív)
Három fázis 3 nyílt klinikai vizsgálatban (ECLIPSE), 1512 beteget randomizáltak, hogy Cleviprexet, nitroglicerint (perioperatív hipertónia), nátrium-nitroprusszidot (perioperatív hipertónia) vagy nikardipint (posztoperatív hipertónia) kapjanak a szívműtétek során fellépő magas vérnyomás kezelésére. Az ECLIPSE-vizsgálatokban a Cleviprexszel kezelt 752 beteg átlagos expozíciója 8 óra volt 4,5 mg/óra mellett. A vérnyomáskontrollt az előre meghatározott 75-145 mmHg preoperatív és posztoperatív SBP céltartományon, valamint az előre meghatározott 65-135 mmHg intraoperatív SBP tartományon kívüli SBP kitérések nagyságának és időtartamának mérésével értékelték. Általánosságban elmondható, hogy a vérnyomáskontroll hasonló volt a négy kezelés esetén.
Súlyos hipertónia
Aleviprexet egy nyílt, nem kontrollált klinikai vizsgálatban (VELOCITY) értékelték 126 súlyos hipertóniában szenvedő betegnél (SBP >180 mmHg vagy diasztolés vérnyomás >115 mmHg). A Cleviprex infúziót 2 mg/óra adaggal kezdték meg, és 3 percenként felfelé titrálták, megduplázva a maximális 32 mg/órás dózisig, amennyiben ez szükséges volt az előre meghatározott célvérnyomás-tartomány 30 percen belüli eléréséhez (elsődleges végpont). Az orális vérnyomáscsökkentő kezelésre való áttérést a Cleviprex infúzió abbahagyását követő 6 órán keresztül értékelték.
A vizsgálat vérnyomáshatását az 5. ábra mutatja. Az átlagos infúziós sebesség 9,5 mg/óra volt. A Cleviprex-expozíció átlagos időtartama 21 óra volt.
5. ábra: Az SBP átlagos százalékos változása (%) az infúzió első 30 perce alatt, VELOCITY (súlyos hipertónia)
A Cleviprex-infúzió várható befejezése előtt 1 órával orális vérnyomáscsökkentő kezelést kezdtek. A Cleviprex infúzió leállítását követő 6 órán belül az orális antihipertenzív terápiára való áttérés a betegek 91%-ánál (115/126) sikeres volt. Egyetlen betegnél sem állították vissza az infúziós antihipertenzív terápiát az orális terápiára való áttérést követően.
Eszenciális hipertónia
A Cleviprexet egy randomizált, placebokontrollos, egyszeri vak, párhuzamos, 72 órás folyamatos infúzióval végzett 72 órás vizsgálatban vizsgálták 61 enyhe vagy közepesen súlyos esszenciális hipertóniás betegnél. Az átlagos kiindulási vérnyomás 151/86 mmHg volt.
A vizsgálati alanyokat placebót, illetve 2, 4, 8 vagy 16 mg/óra adagot kaptak véletlenszerűen. A 2 mg/óra feletti dózisokat 2 mg/órával kezdték, és 3-perces időközönként 2-szeres lépésekben erőltették. Az infúziós időszak alatt mértük a vérnyomást, a pulzusszámot és a clevidipin vérszintjét. A vérszinteket az infúzió leállítása után 1 órával követték nyomon. A vérnyomást és a szívfrekvenciát 8 órán keresztül, valamint az infúzió befejezése után 96 órával is ellenőrizték. A szisztolés vérnyomás hatása a klevidipin koncentrációjával függött össze, és a magasabb mért koncentrációknál platójára állt be, a maximális hatást a kiindulási szisztolés vérnyomás 25%-ánál becsülték. A maximális hatás felének eléréséhez szükséges becsült infúziós sebesség körülbelül 10 mg/óra volt.