A colpocephaliát okozó egyetlen mechanizmus sem ismert. A kutatók azonban úgy vélik, hogy a kolpocefáliának számos lehetséges oka van. Gyakori tünete az újszülöttek más neurológiai rendellenességeinek, okozhatja a vízfejűség söntkezelésének, koraszülöttek fejlődési rendellenességeinek, a terhesség alatti méhen belüli zavaroknak, genetikai rendellenességeknek, az agyvelő fehérállományának alulfejlettségének vagy hiányának, valamint az anya és a fejlődő magzat gyógyszereknek, fertőzéseknek, sugárzásnak vagy mérgező anyagoknak való kitettségének. Emellett általában gyakoribb a koraszülötteknél, mint a teljesen koraszülötteknél, különösen a hipoxiával vagy a tüdő éretlenségével született csecsemőknél.
A központi idegrendszeri rendellenességek közül néhány, amelyek a kolpofejfáliához társulnak, a következők:
- polymicrogyria
- Periventrikuláris leukomalacia (PVL)
- intraventrikuláris vérzés
- Hydrocephalus
- schizencephalia
- microgyria
- microcephalia
- Pierre-Robin-szindróma
- Neurofibromatózis
A colpocephalia gyakran hydrocephalus következtében alakul ki. A hydrocephalus az agy-gerincvelői folyadék (liquor) felhalmozódása a kamrákban vagy az agy feletti subarachnoidalis térben. Az ebből az állapotból eredő megnövekedett nyomás kitágítja a nyakszarvakat, ami kolpocepháliát okoz.
A legáltalánosabban elfogadott elmélet a magzati élet második-ötödik hónapja során fellépő neuronális migrációs zavarok elmélete. A neuronális migrációs zavarokat a korai agyfejlődés során a neuronok rendellenes migrációja, proliferációja és szerveződése okozza. A terhesség hetedik hetében a neuronok elkezdenek proliferálni a csírai mátrixban, amely az oldalkamrák falának subependymális rétegében található. A terhesség nyolcadik hetében a neuronok ezután elkezdenek vándorolni a csírazónából a kéregbe, speciális radiális gliális rostok mentén. Ezután a neuronok rétegekbe szerveződnek, és szinaptikus kapcsolatokat alakítanak ki a kéregben jelen lévő más neuronokkal. Normális körülmények között a kamrák körül csíraréteget alkotó neuronok az agy felszínére vándorolnak, és kialakítják az agykéreget és a bazális ganglionokat. Ha ez a folyamat abnormális vagy zavart szenved, az az oldalkamrák nyakszarvának megnagyobbodását eredményezheti. Gyakori prenatális zavarok, amelyekről kimutatták, hogy megzavarják az idegsejtek vándorlási folyamatát, a következők:
- az orális fogamzásgátlók abbahagyása
- az alkoholnak való kitettség
- a méhen belüli alultápláltság
- a méhen belüli fertőzések, például toxoplazmózis
- az anya gyógyszerbevitele a korai terhesség alatt, például kortikoszteroidok, szalbutamol és teofillin
A kutatók úgy vélik, hogy ezek a tényezők a korábban normálisan kialakult idegi elemek pusztulását is okozhatják.
Az a feltételezés, hogy a fejlődő magzat fehérállományának alulfejlettsége vagy hiánya lehet a colpocephalia oka. A fehérállomány részleges vagy teljes hiánya, más néven a corpus callosum agenezise anatómiai rendellenességeket eredményez, amelyek colpocephaliához vezethetnek. Ez a terhesség második hónap közepe és az ötödik hónap között kezdődik. Az oldalsó kamrák a telencephalis vesicula nagy üregeiként alakulnak ki. A kamrák mérete a normális fejlődés során a Foramen Magendie kialakulása után csökken, ami dekompresszi a kamrai üregeket. A kamrafalak és a corpus callosum és a calcarine fissura asszociációs rostjainak myelinizációja segíti a nyakszarvak kialakulását. Azokban az esetekben, amikor ez a fejlődési folyamat megszakad, az occipitális szarvak aránytalanul megnagyobbodnak.
A kolpocefáliát olyan kromoszóma-rendellenességekkel hozták összefüggésbe, mint a 8-as mozaikos triszómia és a 9-es mozaikos triszómia. Az irodalomban néhány genetikusan öröklődő kolpocephaliáról szóló beszámolót is találunk. Ezek közül néhány két testvérről, egypetéjű ikrekről és nem egypetéjű ikrekről szól. A szerzők genetikai eredetre utalnak, autoszomális vagy X-kapcsolt recesszív öröklődéssel, nem pedig korai prenatális zavarok következménye.