FIGYELMEZTETÉSEK
Az “ELŐKÉSZÍTÉSEK” szakasz részeként
FIGYELMEZTETÉSEK
Hematológiai toxicitás/csontvelő-szuppresszió
Zidovudin, A COMBIVIR egyik összetevője hematológiai toxicitással, beleértve a neutropeniát és a vérszegénységet, társult, különösen előrehaladott HIV-1 betegségben szenvedő betegeknél. A COMBIVIR-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a csontvelő károsodott, amit az 1000 sejt/mm3 alatti granulocitaszám vagy a 9,5 g/dl alatti hemoglobin mutat.
A COMBIVIR-rel kezelt, előrehaladott HIV-1 betegségben szenvedő betegeknél erősen ajánlott a gyakori vérképvizsgálat. Egyéb HIV-1-fertőzött betegeknél időszakos vérképvizsgálat javasolt. Ha vérszegénység vagy neutropenia alakul ki, szükség lehet az adagolás megszakítására.
Myopathia
Myopathia és myositis, a HIV-1 betegséghez hasonló patológiai elváltozásokkal, a zidovudin hosszan tartó alkalmazásához társult, és ezért a COMBIVIR-rel történő kezelés során előfordulhat.
Laktikus acidózis és súlyos hepatomegália szteatózissal
Laktikus acidózis és súlyos hepatomegália szteatózissal, beleértve halálos eseteket is, jelentettek nukleozid analógok, beleértve a lamivudint és a zidovudint (a COMBIVIR összetevői) alkalmazásával kapcsolatban. Ezen esetek többsége nőknél fordult elő. A női nem és az elhízás kockázati tényező lehet a tejsavas acidózis és a steatózissal járó súlyos hepatomegália kialakulásában antiretrovirális nukleozid-analógokkal kezelt betegeknél. Lásd az EPIVIR (lamivudin) és a RETROVIR (zidovudin) teljes alkalmazási előírását. A COMBIVIR-rel történő kezelést fel kell függeszteni minden olyan betegnél, akinél tejsavas acidózisra vagy kifejezett hepatotoxicitásra utaló klinikai vagy laboratóriumi lelet alakul ki, amely hepatomegáliát és steatózist jelenthet még kifejezett transzamináz-emelkedés hiányában is.
Hepatitis B vírus társfertőzésben szenvedő betegek
A hepatitis kezelés utáni súlyosbodása
A lamivudin abbahagyását követően a hepatitis súlyosbodásának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai fordultak elő. Lásd az EPIVIR (lamivudin) teljes alkalmazási előírását. A betegeket a kezelés abbahagyását követően legalább néhány hónapig szoros klinikai és laboratóriumi nyomon követéssel kell ellenőrizni.
Lamivudin-rezisztens HBV megjelenése
A lamivudin biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg a krónikus hepatitis B kezelésére HIV-1 és HBV-vel kettős fertőzésben szenvedő személyeknél. A lamivudinnal szembeni rezisztenciával járó hepatitis B-vírusvariánsok megjelenéséről számoltak be olyan HIV-1-fertőzött személyeknél, akik lamivudin-tartalmú antiretrovirális kezelésben részesültek egyidejű hepatitis B-vírusfertőzés jelenlétében. Lásd az EPIVIR (lamivudin) teljes alkalmazási előírását.
Az interferon- és ribavirin alapú kezelésekkel való alkalmazás
A ribavirinnel vagy anélkül és COMBIVIR-rel kombinált interferon alfa-kezelésben részesülő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a kezeléssel összefüggő toxicitások, különösen a májdekompenzáció, neutropenia és anémia szempontjából. Lásd az EPIVIR (lamivudin) és a RETROVIR (zidovudin) teljes alkalmazási előírását. A COMBIVIR abbahagyását orvosilag indokoltnak kell tekinteni. Az interferon alfa, a ribavirin vagy mindkettő adagjának csökkentését vagy abbahagyását is meg kell fontolni, ha súlyosbodó klinikai toxicitásokat észlelnek, beleértve a máj dekompenzációt (pl. 6-nál nagyobb Child-Pugh érték) (lásd az interferon és a ribavirin teljes alkalmazási előírását).
Ribavirint és zidovudint kapó HIV-1/HCV együttfertőzött betegeknél a vérszegénység súlyosbodásáról számoltak be. A ribavirin és a COMBIVIR együttes alkalmazása nem javasolt.
Pankreatitisz
A COMBIVIR-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának egyéb jelentős kockázati tényezője szerepel. A COMBIVIR-rel történő kezelést azonnal abba kell hagyni, ha hasnyálmirigy-gyulladásra utaló klinikai jelek, tünetek vagy laboratóriumi eltérések jelentkeznek .
Immun rekonstitúciós szindróma
A kombinált antiretrovirális terápiával, beleértve a COMBIVIR-t is, kezelt betegeknél jelentettek immunrekonstitúciós szindrómát. A kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti szakaszában az immunrendszerükre reagáló betegeknél gyulladásos válaszreakció alakulhat ki indolens vagy reziduális opportunista fertőzésekre (például Mycobacterium avium fertőzés, citomegalovírus, Pneumocystis jirovecii pneumonia , vagy tuberkulózis), ami további értékelést és kezelést tehet szükségessé.
Autoimmun betegségek (például Graves-kór, polymyositis és Guillain-Barré-szindróma) kialakulásáról is beszámoltak az immunrekonstitúció során; azonban a megjelenés ideje változóbb, és több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhat.
Lipoatrófia
A COMBIVIR egyik összetevőjével, a zidovudinnal történő kezelés a bőr alatti zsírvesztéssel járt. A lipoatrófia előfordulása és súlyossága a kumulatív expozícióval függ össze. Ez a zsírvesztés, amely leginkább az arcon, a végtagokon és a fenéken jelentkezik, csak részben reverzibilis, és a javulás hónapokig vagy évekig is eltarthat a nem zidovudin-tartalmú kezelésre való áttérés után. A zidovudin-tartalmú készítményekkel történő kezelés során a betegeket rendszeresen meg kell vizsgálni a lipoatrófia jelei szempontjából, és ha lehetséges, a terápiát alternatív kezelésre kell átállítani, ha a lipoatrófia gyanúja felmerül.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Karcinogenitás
Lamivudin:
A lamivudinnal egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak bizonyítékot a karcinogén potenciálra az emberi expozíció 10-szeresének (egerek) és 58-szorosának (patkányok) megfelelő expozíció mellett, az ajánlott 300 mg-os dózisban.
Zidovudin:
Zidovudint szájon át adtak 3 adagolási szinten egerek és patkányok külön csoportjainak (60 nőstény és 60 hím minden csoportban). A kezdeti egyszeri napi adagok egereknél 30, 60 és 120 mg/ttkg/nap, patkányoknál pedig 80, 220 és 600 mg/ttkg/nap voltak. Az egereknél az adagokat a 90. nap után a kezeléssel összefüggő vérszegénység miatt napi 20, 30 és 40 mg/ttkg-ra csökkentették, míg a patkányoknál csak a magas dózist csökkentették napi 450 mg/ttkg-ra a 91. napon, majd napi 300 mg/ttkg-ra a 279. napon.
Egereknél 7 későn (19 hónap után) jelentkező hüvelyi daganat (5 nem metasztatizáló laphámsejtes karcinóma, 1 laphámsejtes papillóma és 1 laphámpolip) fordult elő a legmagasabb dózist kapott állatokban. Egy későn megjelenő laphámsejtes papillóma egy közepes dózisú állat hüvelyében jelentkezett. A legalacsonyabb dózisnál nem találtak hüvelyi daganatot.
Patkányoknál 2 későn (20 hónap után) megjelenő, nem metasztatizáló hüvelyi laphámsejtes karcinóma jelentkezett a legnagyobb dózist kapott állatoknál. A patkányoknál alacsony vagy közepes dózisnál nem fordultak elő hüvelyi daganatok. Egyéb, a gyógyszerrel összefüggő daganatot egyik faj egyik nemében sem észleltek.
Az egerekben és patkányokban daganatot okozó dózisoknál a becsült gyógyszer-expozíció (az AUC alapján mérve) körülbelül 3-szorosa (egér) és 24-szerese (patkány) volt a becsült emberi expozíciónak a 4 óránként 100 mg-os ajánlott terápiás dózis mellett.
Nem ismert, hogy a rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatok eredményei mennyire előrejelzőek az emberre nézve.
Mutagenitás
Lamivudin:
A lamivudin mutagén volt egy L5178Y egér limfómavizsgálatban és klasztogén egy tenyésztett emberi limfocitákon végzett citogenetikai vizsgálatban. A lamivudin nem volt mutagén mikrobiális mutagenitási vizsgálatban, in vitro sejttranszformációs vizsgálatban, patkány mikronukleusz tesztben, patkány csontvelő citogenetikai vizsgálatban és patkány májban végzett nem tervezett DNS-szintézis vizsgálatban.
Zidovudin:
A zidovudin mutagén volt egy L5178Y egér limfóma tesztben, pozitív volt egy in vitro sejttranszformációs tesztben, klasztogén volt egy tenyésztett emberi limfocitákon végzett citogenetikai tesztben, és pozitív volt egér és patkány mikronukleusz tesztekben ismételt adagok után. Patkányokon egyszeri adagban végzett citogenetikai vizsgálatban negatív volt.
A termékenység károsodása
Lamivudin:
A lamivudin nem befolyásolta a hím vagy nőstény termékenységet patkányokban napi 4000 mg/kg-os dózisig, ami az emberekben 300 mg-os dózisban mért koncentrációhoz (Cmax) képest körülbelül 42-szer (hím) vagy 63-szor (nőstény) magasabb koncentrációhoz társult.
Zidovudin:
Zidovudin, amelyet hím és nőstény patkányoknak adtak napi 450 mg/ttkg-os dózisig, ami a testfelület alapján a felnőtteknek ajánlott adag 7-szerese (napi kétszer 300 mg), nem volt hatással a termékenységre a fogamzási arányok alapján.
Alkalmazás speciális populációkban
Várandósság
Várandóssági expozíciós regiszter
Létezik egy terhességi expozíciós regiszter, amely a terhesség során a COMBIVIR-nek kitett nők terhességi kimenetelét figyeli. Az egészségügyi szolgáltatókat arra ösztönzik, hogy regisztrálják a betegeket az antiretrovirális terhességi regiszter (APR) 1-800-258-4263-as telefonszámán.
Kockázati összefoglaló
Az APR rendelkezésre álló adatai szerint nincs különbség a születési rendellenességek általános kockázatában a lamivudin vagy a zidovudin esetében a születési rendellenességek 2,7%-os háttérarányához képest a Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) referenciapopulációjában (lásd az adatokat). Az APR a MACDP-t használja a születési rendellenességek általános népességre vonatkozó amerikai referenciapopulációjaként. A MACDP egy korlátozott földrajzi területről származó nőket és csecsemőket értékel, és nem tartalmazza a 20 hetesnél rövidebb terhességgel történt szülések eredményeit. A vetélések arányát nem jelentik az APR-ben. A klinikailag elismert terhességeknél a vetélés becsült háttéraránya az USA általános népességében 15-20%. A súlyos születési rendellenességek és a vetélés háttérkockázata a jelzett populációban nem ismert.
A reprodukciós állatkísérletekben a lamivudin vemhes nyulaknak az organogenezis során történő orális beadása embrioletalitáshoz vezetett az ajánlott klinikai dózishoz hasonló szisztémás expozíció (AUC) mellett; azonban a lamivudin vemhes patkányoknak az organogenezis során történő orális beadása során az ajánlott klinikai dózis 35-szörösének megfelelő plazmakoncentráció (Cmax) mellett nem észleltek káros fejlődési hatásokat. A zidovudin orális adagolása nőstény patkányoknak a párosodás előtt és a vemhesség alatt embriotoxicitást eredményezett olyan dózisokban, amelyek a szisztémás expozíció (AUC) körülbelül 33-szor nagyobb volt, mint az ajánlott klinikai dózisú expozíció. A zidovudin vemhes patkányoknak az organogenezis során történő orális beadását követően azonban nem észleltek embriotoxicitást olyan dózisok mellett, amelyek szisztémás expozíciója (AUC) körülbelül 117-szer nagyobb volt, mint az ajánlott klinikai dózisú expozíció. A zidovudin orális adagolása vemhes nyulaknak az organogenezis során embriotoxicitást eredményezett olyan dózisokban, amelyek szisztémás expozíciója (AUC) körülbelül 108-szor nagyobb volt, mint az ajánlott klinikai dózisú expozíció. Ugyanakkor nem észleltek embriotoxicitást olyan dózisoknál, amelyek szisztémás expozíciót (AUC) eredményeztek, amely körülbelül 23-szor nagyobb volt, mint az ajánlott klinikai dózisú expozíció (lásd az adatokat).
Adatok
Humán adatok
Lamivudin: Az APR-hez benyújtott, több mint 11 000 terhesség alatti lamivudin-expozícióról szóló, élveszületést eredményező prospektív jelentések alapján (beleértve több mint 4500, az első trimeszterben történt expozíciót) nem volt különbség a születési rendellenességek általános kockázata között a lamivudin esetében, összehasonlítva a születési rendellenességek 2,7%-os háttérarányával a MACDP amerikai referenciapopulációjában. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága az élveszületésekben 3,1% (95% CI: 2,6%-3,6%) volt a lamivudin-tartalmú kezelések első trimeszteri expozícióját követően és 2,8% (95% CI: 2,5%-3,3%) a lamivudin-tartalmú kezelések második/harmadik trimeszteri expozícióját követően.
A lamivudin farmakokinetikáját terhes nőkön vizsgálták 2 Dél-Afrikában végzett klinikai vizsgálat során. A vizsgálatban 16 nő farmakokinetikáját vizsgálták 36 hetes terhességben, akik naponta kétszer 150 mg lamivudint alkalmaztak zidovudinnal együtt, 10 nőét 38 hetes terhességben, akik naponta kétszer 150 mg lamivudint alkalmaztak zidovudinnal együtt, és 10 nőét 38 hetes terhességben, akik naponta kétszer 300 mg lamivudint alkalmaztak más antiretrovirális szerek nélkül. Ezeket a vizsgálatokat nem úgy tervezték meg, illetve nem úgy határozták meg, hogy a hatékonyságra vonatkozó információkat szolgáltassanak. A lamivudin koncentrációja általában hasonló volt az anyai, az újszülöttkori és a köldökzsinór szérummintákban. A vizsgálati alanyok egy részcsoportjánál magzatvízmintákat gyűjtöttek a membránok természetes felszakadását követően, és megerősítették, hogy a lamivudin emberben átjut a placentán. A korlátozott adatok alapján a szüléskor a lamivudin magzatvíz koncentrációjának mediánja (tartomány) 3,9 (1,2-12,8)-szerese volt a párosított anyai szérumkoncentrációhoz képest (n = 8).
Zidovudin: Az APR-hez benyújtott prospektív jelentések alapján, amelyek több mint 13 000 terhesség alatti, élveszületést eredményező zidovudin-expozícióról szóltak (beleértve több mint 4000, az első trimeszterben történt expozíciót), nem volt különbség a születési rendellenességek általános kockázata között a zidovudin esetében, összehasonlítva a születési rendellenességek 2,7%-os háttérarányával a MACDP amerikai referenciapopulációjában. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága az élveszületésekben 3,2% (95% CI: 2,7%-3,8%) volt a zidovudin-tartalmú kezelések első trimeszteri expozícióját követően és 2,8% (95% CI: 2,5%-3,2%) a zidovudin-tartalmú kezelések második/harmadik trimeszteri expozícióját követően.
Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek HIV-1-fertőzött terhes nőkön, hogy meghatározzák a zidovudin hasznosságát az anya-magzat HIV-1-transzmisszió megelőzésében. A terhesség alatti zidovudin-kezelés a placebóval kezelt anyák által született csecsemők esetében 24,9%-ról 7,8%-ra csökkentette az anya-magzat HIV-1-transzmisszió arányát a zidovudinnal kezelt anyák által született csecsemők esetében. A terhességgel kapcsolatos nemkívánatos eseményekben nem volt különbség a kezelési csoportok között. A 363 értékelt újszülött közül a zidovudint kapó anyák és a placebót kapó anyák újszülöttjei között hasonló gyakorisággal fordultak elő veleszületett rendellenességek. A megfigyelt rendellenességek közé tartoztak az embriogenezisben (a 14. hét előtt) jelentkező problémák, vagy a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt vagy közvetlenül azt követően ultrahangon felismerték őket.
A zidovudin bizonyítottan átjutott a placentán, és a születéskor az újszülött plazmájában a koncentrációk lényegében megegyeztek az anyai plazmában a szüléskor mért koncentrációkkal.
Állati adatok
Lamivudin: A lamivudint szájon át adták vemhes patkányoknak (90, 600 és 4000 mg/ttkg/nap) és nyulaknak (90, 300 és 1000 mg/ttkg/nap és 15, 40 és 90 mg/ttkg/nap) az organogenezis során (a 7-16. és a 8-20. vemhességi napon). Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek a lamivudin okozta magzati rendellenességekre utaló jeleket olyan dózisok mellett sem, amelyek az ajánlott napi dózisú emberi expozícióhoz képest körülbelül 35-ször magasabb plazmakoncentrációt (Cmax) eredményeztek. Az embernél megfigyeltekhez hasonló rendszerbeli expozíciók (AUC) esetén a nyúlnál korai embrioletalitásra utaló jeleket észleltek, de a patkánynál az emberi expozícióhoz képest 35-ször magasabb plazmakoncentráció (Cmax) mellett az ajánlott napi dózisnál nem volt erre a hatásra utaló jel. Vemhes patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a lamivudin a méhlepényen keresztül átkerül a magzatba. A patkányokon végzett termékenységi/pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a lamivudint 180, 900 és 4000 mg/ttkg/nap dózisban adták szájon át (a párosodást megelőzően a 20. posztnatális napon át). A vizsgálatban az utódok fejlődését, beleértve a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt, nem befolyásolta a lamivudin anyai beadása.
Zidovudin: Egy vemhes patkányokon végzett vizsgálat (50, 150 vagy 450 mg/ttkg/nap adagban a párosodás előtt 26 nappal kezdődően a vemhességen keresztül a 21. postnatalis napig) fokozott magzati reszorpciókat mutatott ki olyan dózisokban, amelyek a szisztémás expozíciót (AUC) körülbelül 33-szor nagyobb expozíciót eredményeztek, mint az ajánlott napi emberi adag (300 mg naponta kétszer). A patkányokon végzett orális embrió- és magzati fejlődési vizsgálatban (napi 125, 250 vagy 500 mg/ttkg adagban a 6-15. vemhességi napon) azonban nem észleltek magzati reszorpciót olyan dózisok mellett, amelyek szisztémás expozíciót (AUC) eredményeztek, amely körülbelül 117-szer nagyobb volt, mint az ajánlott napi emberi dózisú expozíció. Egy nyulakon végzett orális embrió-fetális fejlődési vizsgálat (75, 150 vagy 500 mg/ttkg/nap adagban a 6-18. vemhességi napon) fokozott magzati reszorpciókat mutatott ki az 500 mg/ttkg/nap adagban, amely a szisztémás expozíció (AUC) körülbelül 108-szorosa az ajánlott napi emberi dózisú expozíciónak; azonban nem észleltek magzati reszorpciókat 150 mg/ttkg/nap dózisig, amely a szisztémás expozíció (AUC) körülbelül 23-szorosa az ajánlott napi emberi dózisú expozíciónak. Ezek a patkányon és nyúlon végzett orális embrió- és magzati fejlődési vizsgálatok nem mutattak ki magzati rendellenességeket a zidovudin esetében. Egy másik fejlődési toxicitási vizsgálatban vemhes patkányok (a vemhesség 6. és 15. napja között napi 3000 mg/ttkg dózisban adagolva) az AUC alapján az ajánlott napi emberi adag 300-szorosát meghaladó expozíció esetén kifejezett anyai toxicitást és a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett előfordulását mutatták. A magzati fejlődési rendellenességekre utaló jeleket azonban napi 600 mg/ttkg-os dózisig nem tapasztaltak.
Laktáció
Kockázati összefoglaló
A Centers for Disease Control and Prevention azt ajánlja, hogy az Egyesült Államokban élő HIV-1-fertőzött anyák ne szoptassák csecsemőiket a HIV-1 fertőzés születés utáni átvitelének kockázatának elkerülése érdekében. A lamivudin és a zidovudin jelen van az emberi tejben. Nincs információ a lamivudin vagy a zidovudin szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól vagy a gyógyszerek tejtermelésre gyakorolt hatásairól. A (1) HIV-1 átvitelének (HIV-negatív csecsemőknél), (2) a vírusrezisztencia kialakulásának (HIV-pozitív csecsemőknél) és (3) a szoptatott csecsemőnél fellépő mellékhatások lehetősége miatt utasítsa az anyákat, hogy ne szoptassanak, ha COMBIVIR-t kapnak.
GYermekgyógyászati alkalmazás
A COMBIVIR alkalmazása nem ajánlott 30 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekbetegeknél, mivel fix dózisú kombinált tablettáról van szó, amelyet nem lehet ehhez a betegcsoporthoz igazítani .
Geriátriai alkalmazás
A COMBIVIR klinikai vizsgálataiban nem volt elegendő számú 65 éves és idősebb alany, hogy megállapítható legyen, hogy a fiatalabb alanyoktól eltérően reagálnak-e a kezelésre. Általánosságban elmondható, hogy idős betegeknél a COMBIVIR alkalmazása során óvatosságra van szükség a csökkent máj-, vese- vagy szívműködés, valamint az egyidejűleg fennálló betegség vagy egyéb gyógyszeres kezelés nagyobb gyakorisága miatt.
Károsodott vesefunkciójú betegek
A COMBIVIR alkalmazása nem ajánlott 50 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance mellett, mivel a COMBIVIR fix dózisú kombináció, és az egyes összetevők adagja nem módosítható. Ha a COMBIVIR lamivudin vagy zidovudin komponenseinek dóziscsökkentése szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akkor az egyes komponenseket kell alkalmazni.
Károsodott májfunkciójú betegek
A COMBIVIR fix dózisú kombináció, és az egyes komponensek dózisa nem módosítható. A zidovudin elsősorban a máj metabolizmusával eliminálódik, és a zidovudin koncentrációja megnő a károsodott májfunkciójú betegeknél, ami növelheti a hematológiai toxicitás kockázatát. A hematológiai toxicitások gyakori ellenőrzése javasolt.