KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
Corlanor blokkolja a hiperpolarizációval aktivált ciklikusnukleotid kapu (HCN) csatornát, amely a szívritmust szabályozó If pacemaker If áramért felelős. A klinikai elektrofiziológiai vizsgálatokban a kardiológiai hatások a sinoatrialis (SA) csomópontban voltak a legkifejezettebbek, de az AH-intervallum meghosszabbodása és a PR-intervallum meghosszabbodása is előfordult. Nem volt hatás a kamrai repolarizációra és nem volt hatás a szívizom összehúzódására.
A korlanor gátolhatja az Ih retinális áramot is. Az Ih részt vesz az erős fényingerekre adott retinális válaszok visszafogásában. Kiváltó körülmények között (pl. a fényerő gyors változása) az Ih Corlanor általi részleges gátlása állhat a betegek által tapasztalt fényjelenségek hátterében. A fényjelenségeket (foszféneket) úgy írják le, mint átmeneti fokozott fényerősséget a látómező egy korlátozott területén.
Farmakodinamika
A Corlanor dózisfüggő szívfrekvencia-csökkenést okoz.A hatás mértéke függ a kiindulási szívfrekvenciától (azaz a nagyobb kiindulási szívfrekvenciájú alanyoknál nagyobb szívfrekvencia-csökkenés következik be). Az ajánlott dózisok mellett a szívfrekvencia csökkenése nyugalomban és testmozgás közben körülbelül 10 bpm. A szívfrekvencia-csökkenés és a dózis függvényében végzett elemzés azt mutatja, hogy > 20 mg napi kétszer 20 mg-os dózisoknál platóhatás jelentkezik. Az elektrofiziológiai vizsgálatot igénylő, már meglévő ingerületvezetési rendszer betegségben (első- vagy másodfokú AV-blokk vagy bal- vagy jobboldali ági blokk) szenvedő alanyok vizsgálatában az ivabradin (0.20mg/kg) adása körülbelül 15 bpm-mal lassította a teljes szívfrekvenciát,növelte a PR-intervallumot (29 msec) és növelte az AH-intervallumot (27 msec).
A korlanornak nincs negatív inotróp hatása.Az ivabradin a szívfrekvencia lassulásával növeli a nem korrigált QT-intervallumot, de nem okoz a QT-intervallum sebességkorrigált meghosszabbodását.
Farmakokinetika
A csúcskoncentráció (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) hasonló az ivabradin és az S 18982 orális oldat és a tabletta között azonos dózis esetén.
Az abszorpció és biohasznosulása
Orális beadást követően az ivabradin csúcs plazmakoncentrációja éhomi körülmények között körülbelül 1 óra alatt érhető el.Az ivabradin abszolút orális biohasznosulása körülbelül 40%, mivel a bélben és a májban történő első passzusos elimináció miatt.
A táplálék körülbelül 1 órával késlelteti a felszívódást és 20%-40%-kal növeli a plazma expozíciót. A Corlanort étkezés közben kell bevenni.
Az ivabradin körülbelül 70%-ban plazmafehérjékhez kötődik, és az eloszlási térfogat állandósult állapotban körülbelül 100 L.
Metabolizmus és kiválasztás
Az ivabradin farmakokinetikája lineáris a 0,5 mg és 24 mg közötti orális dózistartományban. Az ivabradin a májban és a belekben CYP3A4-mediált oxidáció révén kiterjedten metabolizálódik. A fő metabolit az N-deszmetilált származék (S 18982), amely ekvipotens az ivabradinnal, és az ivabradinénak körülbelül 40%-át kitevő koncentrációban kering. Az N-deszmetilált származékot szintén a CYP3A4 metabolizálja. Az ivabradin plazmaszintje 2 órás eloszlási felezési idővel és kb. 6 órás hatásos felezési idővel csökken.
Az ivabradin teljes clearance 24 L/h, a renális clearance kb. 4,2 L/h, az orális adag ~ 4%-a ürül ki a vizelettel. A metabolitok kiválasztása hasonló mértékben történik a széklettel és a vizelettel.
gyógyszer-kölcsönhatások
Az együttesen alkalmazott gyógyszerek (CYP3A4-gátlók,szubsztrátok, induktorok és más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek) hatását a Corlanor farmakokinetikájára több egy- és többadagos vizsgálatban vizsgálták. Az ezen kölcsönhatások nagyságát jelző farmakokinetikai mérőszámokat a 2. ábra mutatja be.
2. ábra: Az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatása a Corlanor farmakokinetikájára
A digoxin expozíció nem változott, ha ivabradinnal egyidejűleg adták. Nincs szükség dózismódosításra, ha az ivabradint digoxinnal egyidejűleg adják.
Az ivabradin hatása a metformin farmakokinetikára
A naponta kétszer 10 mgt adagolva az állandósult állapotig az ivabradin nem befolyásolta a metformin (szerves kationtranszporter-érzékeny szubsztrát) farmakokinetikáját. A metformin Cmax és AUCinf mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallum) ivabradinnal és ivabradin nélkül 0,98 és 1,02 volt. A Corlanorral együtt adva a metformin adagolásának beállítása szükséges.
Specifikus populációk
Kor
Nem figyeltek meg farmakokinetikai különbségeket (AUC vagy Cmax) az idős (≥ 65 éves) vagy nagyon idős (≥ 75 éves) betegek és a teljes betegpopuláció között .
Májelégtelenség
Enyhe (Child-Pugh A) és mérsékelt (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a Corlanor farmakokinetikája hasonló volt, mint a normál májfunkciójú betegeknél. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Veseelégtelenség
A veseelégtelenség (kreatinin clearance 15 és 60 ml/perc között) minimális hatással van a Corlanor farmakokinetikájára. A 15 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
GYermekgyógyászat
Az ivabradin és a fő metabolit S 18982 farmakokinetikáját 70, tágult kardiomiopátiában és tüneteket okozó krónikus szívelégtelenségben szenvedő, 6 hónapos és 18 évesnél fiatalabb, naponta kétszer ivabradint kapó gyermekbetegnél értékelték .Az ivabradin és az S 18982 metabolitok expozícióját súlyalapú adagolást és dózistitrálást követően mértük, amelynek célja egy olyan dózis elérése volt, amely lehetővé teszi a szívfrekvencia 20%-os csökkentését bradikardia és/vagy a bradikardiával kapcsolatos jelek vagy tünetek kiváltása nélkül. Az elemzések azt mutatták, hogy az expozíció és a szívfrekvencia-csökkenés közötti kapcsolat hasonló volt a gyermekkori korcsoportokban és a felnőtteknél. Az ivabradin és az S 18982 stacionárius expozíciója a fenntartó adagok után gyermekbetegeknél hasonló a felnőtt szívelégtelenségben szenvedő betegeknél elért expozícióhoz, akiknek 5 mg BID-t adtak.
Toxikológia és/ vagy farmakológia állatoknál
A retina működésében visszafordíthatatlan változásokat figyeltek meg olyan kutyáknál, amelyeknek 2, 7 vagy 24 mg/kg/nap teljes dózisban (az AUC0-24hr alapján az emberi expozíció körülbelül 0,6-50-szerese az MRHD-nél) 52 héten keresztül orálisan ivabradint adtak. Az elektroretinográfiával vizsgált retinafunkció a kúprendszer válaszainak csökkenését mutatta, amely az adagolást követő egy héten belül visszafordult, és nem járt együtt a szemszerkezetek fénymikroszkópiával értékelt károsodásával. Ezek az adatok összhangban vannak aivabradin farmakológiai hatásával, amely a hyperpolarizációval aktivált Ih áramokkal való kölcsönhatáshoz kapcsolódik a retinában, amelyeknek homológiája van a szív pacemaker If árammal.
Klinikai vizsgálatok
Szívelégtelenség felnőtt betegeknél
SHIFT
A szisztolés szívelégtelenség kezelése az If-gátlóivabradin-triennel (SHIFT) egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyben a Corlanort és a placebót hasonlították össze 6558 felnőtt betegnél, akik stabil NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedtek, bal kamrai ejekciós frakciójuk ≤ 35% és nyugalmi szívfrekvenciájuk ≥ 70 bpm volt. A betegeknek legalább 4 hétig klinikailag stabilnak kellett lenniük egy optimalizált és stabil klinikai kezelés mellett, amely béta-blokkolók maximálisan tolerált dózisát és a legtöbb esetben ACE-gátlókat vagy ARB-ket, spironolaktont és vízhajtókat tartalmazott, a folyadékvisszatartás és a pangásos tünetek minimalizálása mellett. A betegeknek a vizsgálatba való belépést megelőző 12 hónapon belül szívelégtelenség miatt kórházba kellett kerülniük.
A CHF kiváltó oka a betegek 68%-ánál koszorúér-betegség volt. A kiinduláskor a randomizált alanyok körülbelül 49%-a volt NYHA II. osztályú, 50%-a NYHA III. osztályú és 2%-a NYHA IV. osztályú. Az átlagos bal kamrai ejekciós frakció 29% volt. Minden vizsgálati alanynak naponta kétszer 5 mg Corlanort (vagy megfelelő placebót) adtak, és az adagot napi kétszer 7,5 mg-ra emelték vagy napi kétszer 2,5 mg-ra csökkentették, hogy a nyugalmi szívfrekvenciát 50 és 60 bpm között tartsák, ahogyan az tolerálható volt. Az elsődleges végpont a súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelés vagy a kardiovaszkuláris halál első előfordulásának együttese volt.
A legtöbb beteg (89%) béta-blokkolót szedett, 26%-uk az iránymutatásban meghatározott napi céldózisban. A béta-blokkoló céldózisának elmaradásának fő okai a következők voltak: hipotenzió (a nem célzott dózisú betegek 45%-a), fáradtság (32%), nehézlégzés (14%), szédülés (12%), kardiológiai dekompenzáció (9%) és bradycardia (6%). A kiinduláskor béta-blokkolót nem kapó betegek 11%-ánál a fő okok a krónikus obstruktív tüdőbetegség, a hipotenzió és az asztma voltak. A legtöbb beteg ACE-gátlót és/vagy angiotenzin II antagonistát (91%), vízhajtót (83%) és antialdoszteron szereket (60%) is szedett. Kevés betegnek volt beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) (3,2%) vagy kardiális reszinkronizációs terápiás (CRT) eszköz (1,1%). A medián követési idő 22,9 hónap volt. 1 hónap múlva a Corlanorral kezelt betegek 63%-a, 26%-a és 8%-a szedett 7,5, 5 és 2,5 mg BID-t, míg3%-uk visszavonta a gyógyszert, elsősorban bradycardia miatt.
A SHIFT kimutatta, hogy a Corlanor csökkentette a szívelégtelenség súlyosbodása miatti kórházi kezelés vagy a szív- és érrendszeri halál kombinált végpontjának kockázatát az eseménytől az eseményig tartó elemzés alapján (kockázati arány: 0,82, 95%-os konfidenciaintervallum: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (3. táblázat). A kezelés hatása csak a súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatának csökkenését tükrözte; az elsődleges végpont halálozási komponensére nem volt kedvező hatás. A teljes kezelt populációban a Corlanornak nosztatikusan szignifikáns előnye volt a kardiovaszkuláris halálozás tekintetében.
3. táblázat: Végpont
b Az elsődleges összetett végpont összetevőinek elemzéseit nem tervezték prospektívan a multiplicitáshoz igazítani.
N: a veszélyeztetett betegek száma; n: a végpontot átélt betegek száma; %: előfordulási arány = (n/N) × 100; % PY: éves előfordulási arány = (n/betegévek száma) × 100; CI: konfidenciaintervallum A kezelési csoportok (ivabradin/placebo) közötti veszélyességi arányt korrigált Cox-féle arányos veszélyességi modell alapján becsülték, a béta-blokkoló bevitelével a randomizáláskor (igen/nem) mint kovariánssal; p-érték: A Kaplan-Meier-görbe (3. ábra) az elsődleges összetett végpont, a szívelégtelenség súlyosbodása miatti kórházi kezelés vagy a kardiovaszkuláris halál első megjelenéséig eltelt időt mutatja a teljes vizsgálatban.
3. ábra: SHIFT: Az elsődleges összetett végpont első eseményéig eltelt idő
A demográfiai jellemzők, a betegség alapjellemzői és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek széles körét vizsgálták az eredményekre gyakorolt hatásuk szempontjából. Ezek közül számos eredményt a 4. ábra mutat be. Az ilyen elemzéseket óvatosan kell értelmezni, mivel a különbségek a véletlen játékát tükrözhetik a nagyszámú elemzés között.
A legtöbb eredmény az általános vizsgálati eredménnyel összhangban lévő hatást mutat. A SHIFT-ben a Corlanor előnye az elsődleges végpontra nézve úgy tűnt, hogy a béta-blokkolók dózisának növekedésével csökken, és az irányelvekben meghatározott céldózisú béta-blokkolókat szedő betegeknél kevés vagy egyáltalán nem mutatkozott előny.
4. ábra: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra alcsoportokban
Megjegyzés: A fenti ábra különböző alcsoportokban mutatja be a hatásokat, amelyek mindegyike kiindulási jellemző. A feltüntetett95%-os konfidenciahatárok nem veszik figyelembe az elvégzett összehasonlítások számát, és előfordulhat, hogy nem tükrözik egy adott tényező hatását az összes többi tényező figyelembevétele után. A csoportok közötti látszólagos homogenitást vagy heterogenitást nem szabad túlértelmezni.
BEAUTIFUL és SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure
A BEAUTIFUL egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 10 917 felnőtt, koszorúér-betegségben szenvedő, károsodott bal kamrai szisztolés funkciójú (ejekciós frakció< 40%) és nyugalmi szívfrekvenciával ≥ 60 bpm rendelkező betegen. A betegeknek legalább 3 hónapja stabil szívelégtelenség és/vagy angina pectoris tünetei voltak, és legalább 1 hónapja stabil dózisú hagyományos kardiovaszkuláris gyógyszereket kaptak.A béta-blokkoló kezelés nem volt kötelező, és a protokoll nem írta elő, hogy a béta-blokkolót szedő betegeknek meghatározott adagolási célokat kell elérni. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a Corlanor vagy placebo kezdeti, napi kétszer 5 mg-os adagjába, majd az adagot 7 mg-ra emelték.5 mg naponta kétszera nyugalmi pulzusszámtól és a tolerálhatóságtól függően. Az elsődleges végpont az első kardiovaszkuláris halálesetig, akut szívinfarktus miatti kórházi kezelésig vagy újonnan fellépő vagy súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelésig eltelt idő együttese volt.A legtöbb beteg II. (61,4%) vagy III. (23,2%) NYHA-osztályba tartozott – egy sem volt IV. osztályú. A 19 hónapos medián követési idő alatt a Corlanor nem befolyásolta szignifikánsan az elsődleges összetett végpontot (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).
A SIGNIFY egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 19 102 felnőtt, stabil koszorúér-betegségben szenvedő, de klinikailag nem nyilvánvaló szívelégtelenségben szenvedő (NYHA I. osztályú) betegnek adtak Corlanort vagy placebót.Béta-blokkoló kezelés nem volt szükséges. A Corlanor adagját napi kétszer 7,5 mg-os adaggal kezdték, és az adagot napi kétszer 10 mg-ra lehetett emelni, vagy napi kétszer 5,0 mg-ra lehetett csökkenteni, hogy elérjék az 55-60 bpm-es célpulzusszámot. Az elsődleges végpont a szív- és érrendszeri halál vagy a szívinfarktus első előfordulásának összetétele volt. A 24,1 hónapos medián követési idő alatt a Corlanor nem befolyásolta szignifikánsan az elsődleges összetett végpontot (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).
Szívelégtelenség gyermekbetegeknél
Mivel a Corlanor a SHIFT-ben hatékonyan javította a dilatatív kardiomiopátiában (DCM) szenvedő betegek kimenetelét, a szívfrekvenciára gyakorolt hatást ésszerű alapnak tekintették a DCM-ben szenvedő gyermekbetegek klinikai előnyeinek következtetésére. Így a Corlanor szívfrekvenciára gyakorolt hatását többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban vizsgálták tüneteket mutató DCM-ben szenvedő gyermekeknél. A vizsgálatban 116, 6 hónapos és 18 évnél fiatalabb, szinuszos ritmusban lévő, II-IV. osztályú NYHA/Ross szívgyengeséggel és ≤ 45%-os bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező DCM-es beteg adatait gyűjtötték össze. A betegeknek legalább 4 hétig klinikailag stabilnak kellett lenniük, és optimális gyógyszeres terápiát kellett alkalmazniuk, a szívfrekvencia (HR) a következő kritériumoknak megfelelő volt:
- HR ≥ 105 bpm a 6-12 hónapos korcsoportban.
- HR ≥ 95 bpm az 1-3 éves korcsoportban.
- HR ≥ 75 bpm a 3-5 éves korcsoportban.
- HR ≥ 70 bpm az 5-18 éves korcsoportban.
A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogyCorlanort vagy placebót kapjanak. A vizsgált gyógyszer dózisát 2-8 hétig tartó időszakon keresztül titrálták, hogy 20%-os szívfrekvencia-csökkenést érjenek el bradycardia kiváltása nélkül. A titrálási időszak végén a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a célértéket a Corlanorral, mint a placebóval (72% vs. 16%; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). A titrálási időszak végén a Corlanorral a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns pulzusszám-csökkenést figyeltek meg (-23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm).