Corvert

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

CORVERT injekció meghosszabbítja az akciós potenciál időtartamát izolált felnőtt szívizomsejtekben és növeli mind a pitvari, mind a kamrai refraktivitást in vivo, azaz III. osztályú elektrofiziológiai hatások. Feszültségbilincs-vizsgálatok azt mutatják, hogy a CORVERT nanomoláris koncentrációban késlelteti a repolarizációt egy lassú, befelé irányuló áram (túlnyomórészt nátrium) aktiválásával, nem pedig a kifelé irányuló káliumáramok blokkolásával, ami a legtöbb más III. osztályú antiaritmiás szer hatásmechanizmusa. Ezek a hatások a pitvari és a kamrai akciós potenciálok időtartamának és a refrakterességnek a meghosszabbodásához vezetnek, a CORVERT emberben észlelt dominánselektrofiziológiai tulajdonságai, amelyekről úgy gondolják, hogy antiaritmiás hatásának alapját képezik.

Elektrofiziológiai hatások

A CORVERT a szinuszfrekvencia és a pitvari-ventrikuláris vezetés enyhe lassulását okozza. A CORVERT 10 perc alatt beadott 0,03 mg/kg-ig terjedő intravénás dózisban nincs klinikailag jelentős hatással a QRS időtartamára. Bár a plazmakoncentráció és az antiaritmiás hatás között nincs bizonyított összefüggés, a CORVERT dózisfüggően meghosszabbítja a QT-intervallumot, ami feltehetően összefüggésben van antiaritmiás hatásával. (A QTc-meghosszabbodás és a Torsades de pointes-típusú ritmuszavarok közötti összefüggésről lásd a VIGYÁZATI FIGYELMEZTETÉSEK-et). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a CORVERT intravénás infúziója a QT-intervallum megnyúlását eredményezte, amely közvetlenül korrelált az ibutilid plazmakoncentrációjával a 10 perces és 8 órás infúzió alatt és után. Meredek ibutilid-koncentráció/reakció (QT-meghosszabbodás) összefüggést mutattak ki. A maximális hatás a CORVERT dózisának és az infúziós sebességnek a függvénye volt.

Hemodinamikai hatások

A hemodinamikai funkciók vizsgálata 35% feletti és alatti ejekciós frakciójú betegeken nem mutatott klinikailag szignifikáns hatást a szívteljesítményre, az átlagos pulmonális artériás nyomásra vagy a pulmonális kapilláris éknyomásra a CORVERT 0-ig terjedő dózisainál.03 mg/kg adagig.

Farmakokinetika

Az intravénás infúzió után az ibutilid plazmakoncentrációja gyorsan, többszörösen exponenciális módon csökken. Az ibutilid farmakokinetikája az egyes alanyok között nagyon változó. Az ibutilid szisztémás plazma-clearancea magas, a máj véráramlását megközelítő (kb. 29 ml/perc/kg), eloszlási térfogata nagy (kb. 11 l/kg) egészséges önkéntesekben, és minimális (kb. 40%) fehérjekötődéssel rendelkezik. Az ibutilid szintén gyorsan kiürül és nagymértékben eloszlik a pitvarlebegés vagy pitvarfibrilláció miatt kezelt betegeknél. Az eliminációs felezési idő átlagosan körülbelül 6 óra (2 és 12 óra közötti tartományban). Az ibutilid farmakokinetikája lineáris a CORVERT dózisának függvényében a 0,01 mg/kg és 0,10 mg/kg közötti dózistartományban. Az ibutilid-fumarát fenantiomerjei egymáshoz és az ibutilid-fumaráthoz hasonló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A CORVERT injekció farmakokinetikája pitvarlebegéses vagy pitvarfibrilláló betegeknél hasonló, függetlenül a ritmuszavar típusától, a beteg korától, nemétől vagy a digoxin, kalciumcsatorna-blokkolók vagy béta-blokkolók egyidejű alkalmazásától.

Metabolizmus és kiválasztás

Egészséges férfi önkénteseknél az ibutilid-fumarát 0,01 mg/kg adagjának körülbelül 82%-a ürült ki a vizelettel (az adag körülbelül 7%-a változatlan ibutilidként), a maradék (körülbelül 19%) pedig a széklettel.

A vizelet metabolikus profilozása során az ibutilid nyolc metabolitját mutatták ki. Ezek a metabolitok feltehetően elsősorban az ibutilid heptil-oldalláncánakω-oxidációjával, majd szekvenciális β-oxidációjával keletkeznek. A nyolc metabolit közül csak az ω-hidroximetabolit rendelkezik az ibutilidhez hasonló III. osztályú elektrofiziológiai tulajdonságokkal egy in vitro izolált nyúl szívizom modellben. Ennek az aktív metabolitnak a plazmakoncentrációja azonban kevesebb, mint 10%-a az ibutilidénak.

Klinikai vizsgálatok

A frissen kezdődött pitvarlebegés/fibrilláció kezelésére szolgáló intravénás ibutilid-fumarátkezelés 466 betegnél került értékelésre, akik két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban vettek részt. A betegeknél a ritmuszavarok 3 órától 90 napig tartottak, legalább 2 hétig antikoagulálták őket, ha a pitvarfibrilláció 3 napnál régebben volt jelen, a szérum káliumszintje legalább 4,0 mEq/L és a QTc értéke 440 msec alatt volt, és legalább 24 órán keresztül telemetriásan monitorozták őket. A betegek nem kaphattak I. osztályú vagy egyéb III. osztályú antiaritmiás szereket (ezeket legalább 5 félévvel az infúzió előtt abba kellett hagyni), de kaphattak kalciumcsatorna-blokkolókat, béta-blokkolókat vagy digoxint. Az egyik vizsgálatban 0,005-0,025 mg/kg egyszeri 10 perces infúziókat vizsgáltak párhuzamos csoportokban (0,3-1,5 mg egy 60 kg-os személynél). A második vizsgálatban az ibutilid-fumarát legfeljebb két infúzióját értékelték – az elsőt 1,0 mg, a másodikat 10 perccel az első infúzió befejezése után adták, 0,5 vagy 1,0 mg-ot. Egy harmadik kettős vak vizsgálatban 319, 3 órától 45 napig tartó pitvarfibrillációval vagy pitvarlebegéssel küzdő beteget randomizáltak, akik egyszeri, 10 perces intravénás infúzióban kaptak szotalolt (1,5 mg/kg) vagy CORVERT (1 mg vagy 2 mg). A pitvarremegéses betegek 53%-a 1 mg ibutilid-fumarátot és 70%-a 2 mg ibutilid-fumarátot kapott, míg a szotalolt kapott betegek 18%-a konvertálódott. A pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az 1 mg ibutilid-fumarátot kapó betegek 22%-a és a 2 mg ibutilid-fumarátot kapó betegek 43%-a tért át, szemben a szotalolt kapó betegek 10%-ával.

A regisztrációs vizsgálatokban részt vevő betegek hemodinamikailag stabilak voltak. Kizárták a speciális kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket, mint például a tüneteket okozó szívelégtelenség, a közelmúltban bekövetkezett akut szívinfarktus és az angina pectoris.A betegek körülbelül kétharmadának voltak kardiovaszkuláris tünetei, és a betegek többségénél a bal pitvar megnagyobbodása, csökkent bal kamrai ejekciós frakció, billentyűbetegség, vagy korábban előfordult pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés. Az infúzió befejezése után 90 perccel engedélyezték az elektromos kardioverziót. A betegek 4 órával az infúzió után más antiaritmiás gyógyszereket kaphattak.

Az első két vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatok mutatják. A pitvarlebegés/fibrilláció átalakulása általában (az átalakulók 70%-a) az infúzió megkezdését követő 30 percen belül következett be, és dózisfüggő volt. A legkésőbbi konverzió az infúzió kezdete után 90 perccel következett be. 24 órán keresztül a legtöbb átalakult beteg normális szinuszritmusban maradt. Az összreakció ezeknél a betegeknél, amelyet úgy határoztak meg, hogy a randomizált dózis befejezett infúziója alatt vagy azt követő 1 órán belül bármilyen hosszúságú aritmia megszűnt, 0,0125 mg/kg feletti dózisoknál 43% és 48% között volt (szemben a placebo 2%-ával). A huszonnégy órás válaszok hasonlóak voltak. E pitvarritmuszavarok esetében az ibutilid hatékonyabb volt a flutteres betegeknél, mint a fibrillációban szenvedő betegeknél ( ≥ 48% vs. ≤ 40%).

A KONVERTÁLódott betegek aránya (első vizsgálat)

		Placebo	Ibutilid
			0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Mindkettő	Eredetileg*	2	12	33	45	48
	24 órán belül†	2	12	28	42	43
Atrial flutter	Initial*	0	14	30	58	55
	24 órán belül†	0	14	30	58	50
Patrialis fibrilláció	Kezdetben*	5	10	35	32	40
	24 órán belül†	5	10	25	26	35
*Az infúzió megkezdését követő 70 percen belül átalakuló betegek aránya. †Azoknak a betegeknek a százaléka, akik 24 órával az adagolást követően szinuszritmusban maradtak.

A KONVERTÁLÓ BETEGEK SZÁMA (második vizsgálat)

		Placebo	Ibutilid
			1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Mindkettő	Először*	2	43	44
	24 órán belül†	2	34	37
Periódusi flutter	Kezdetben*	2	48	63
	24 órán belül†	2	45	59
Patrialis fibrilláció	Kezdetben*	2	38	25	25
	24 órán belül†	2	21	17
*Az infúzió megkezdését követő 90 percen belül átalakult betegek százalékos aránya. †A betegek százalékos aránya, akik 24 órával az adagolást követően szinuszritmusban maradtak.

A 24 óra elteltével a konvertált ritmusban maradt betegek száma valamivel kevesebb volt, mint azoké, akik kezdetben konvertáltak, de az ibutilid és a placebo konverziós aránya közötti különbség még mindig statisztikailag szignifikáns volt. A hosszú távú követés során a betegek körülbelül 40%-a maradt kiújulásmentes, általában krónikus profilaktikus kezelés mellett, 400-500 nappal az akut kezelés után, függetlenül a konverzió módszerétől.

A frissebb aritmia kezdetű betegeknél magasabb volt a konverzió aránya. A két hatékonysági vizsgálatban a 30 napnál rövidebb ideje fennálló pitvarfibrillációval/flutterrel küzdő betegek esetében 42% és 50% volt a válaszadási arány, míg a krónikusabb ritmuszavarral küzdő betegek esetében 16% és 31%.

Az ibutilid egyformán hatékony volt a 65 év alatti és feletti betegek, valamint a férfiak és nők esetében. A kontrollált vizsgálatokban a betegek mintegy20%-át tették ki a nők.

Szívműtét után

Kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban 302 beteget, akiknél a pitvarfibrilláció (n=201) vagy pitvarlebegés (n=101) a koszorúér-bypassműtét vagy billentyűműtét után 1-7 nappal jelentkezett és 1 órától 3 napig tartott, randomizálták, hogy két 10 perces placeboinfúziót vagy0,25, 0,5 vagy 1 mg ibutilid-fumarátot kapjanak. A pitvarremegéses betegek körében a konverziós arányok 1,5 órán belül a következők voltak: placebo, 4%; 0,25 mg ibutilid-fumarát, 56%; 0,5 mg ibutilid-fumarát, 61%; és 1 mg ibutilid-fumarát, 78%. A pitvarfibrillációban szenvedő betegek körében a konverziós arányok 1,5 órán belül a következők voltak: placebo,20%; 0,25 mg ibutilid-fumarát, 28%; 0,5 mg ibutilid-fumarát, 42% és 1 mg ibutilid-fumarát, 44%. A betegek többsége (53% és 72% a 0,5 mg-os, illetve az 1 mg-os dóziscsoportban), akik szinuszritmusra tértek át, 24 órán keresztül szinuszritmusban maradt. Ebben a vizsgálatban a betegek az ibutilid-fumarát infúzióját követő 24 órán belül nem kaptak más antiaritmiás gyógyszert.