Cryptogenic cirrhosis: Current knowledge and future directions

A kriptogén cirrózis (CC) a krónikus májbetegség olyan végstádiuma, amelyben az alapjául szolgáló etiológia a kiterjedt klinikai, szerológiai és patológiai értékelések elvégzése után is ismeretlen. A CC világszerte hozzájárul a májbetegségekhez kapcsolódó morbiditáshoz és mortalitáshoz, és a Szervbeszerzési és Transzplantációs Hálózat adatai szerint az Egyesült Államokban az ortotópiás májtranszplantáció (OLT) jelentős és növekvő indikációját jelenti (1. ábra).1 A CC előfordulási aránya a korábbi tanulmányokban a cirrózisos betegek körében 5% és 30% között mozgott, de a szakterület fejlődésével és a vírushepatitis-vizsgálatok és szerológia, valamint más biomarkerek fejlődésével a becslések szerint 5%-ra csökkent.1

A lehetséges kiváltó tényezők azonosítására tett kísérletben a korai tanulmányok a vírusos és nem vírusos hepatitiszek, köztük a hepatitis A, B és C, az autoimmun hepatitisz és az okkult alkoholfogyasztás fel nem ismert prevalenciájának leírására összpontosítottak, de évekkel később a vizsgálatok és a diagnosztikai hozam javulásával és az egyéb kiváltó tényezők feltárásával a kutatás eltolódott. A metabolikus okok, beleértve a nem alkoholos zsírmájbetegséget (NAFLD) és a nem alkoholos steatohepatitist (NASH), a metabolikus szindrómát, a 2-es típusú cukorbetegséget és az elhízást, azért váltak érdekessé, mert ezeket gyakrabban azonosították a CC-ben szenvedő betegeknél, mint más, jól leírt etiológiájú (pl., krónikus vírushepatitis, primer epeúti cirrózis, autoimmun hepatitis és alkoholos májbetegség).2, 3

A CC diagnózisát megelőzően széles körű kivizsgálást kell végezni, beleértve a krónikus vírushepatitis, az autoimmun állapotok, az alkoholfogyasztás, a toxinoknak való kitettség, az érrendszeri és epeúti betegségek, a veleszületett okok és a NAFLD/NASH progressziójának kivizsgálását. A krónikus májkárosodás számos oka vezethet cirrózishoz, és fontos a konkrét ok meghatározása, tekintettel a betegek kezelésének következményeire és a hosszú távú kimenetelre, beleértve a májtranszplantációt is (1. táblázat). A szövettani értékelés fontos, mert a specifikus szöveti diagnózis felismerheti a klinikailag csendes, előrehaladott betegséget, és lehetővé teszi a fokozat és a fibrózis értékelését, így stádiumbeosztási információt nyújt a klinikus számára. A NAFLD/NASH-ben azonosított betegeknél fontos és hasznos lehet a metabolikus társbetegségek, például a 2-es típusú diabetes mellitus, a diszlipidémia és az elhízás agresszív kezelése, mivel a zsírmájbetegségre még nem fejlesztettek ki konkrét, bevált kezelést vagy gyógyszert (2. táblázat). Tekintettel arra, hogy a jelenlegi populációban egyre nagyobb arányban fordulnak elő olyan NASH kockázati tényezők, mint az elhízás és a metabolikus szindróma, erre a kiváltó okra kell gyanakodni, ha az értékelés során a klinikusok a cirrózisos betegnél a metabolikus szindróma jelenléte ellenére sem találnak azonosítható okot.

Kimutatták, hogy a NASH-ban és CC-ben szenvedő, alacsony Model for End-Stage Liver Disease pontszámmal rendelkező betegek klinikai lefolyása lassabban progresszálódik, és kisebb valószínűséggel lesznek OLT-ben részesülők, mint a hepatitis C-vírus okozta cirrózisban szenvedők (O’Leary, 2011).4 Egy egyközpontú vizsgálat, amelynek célja a hosszú távú eredmények és a túlélés értékelése volt a transzplantáció nélküli betegek körében, hasonló túlélési arányról számolt be a CC betegek esetében, mint az alkoholos cirrózisban szenvedők esetében, és a mortalitást elsősorban a diagnózis felállításakor betöltött életkor és a Child-osztály befolyásolta.4 A hepatitis C-vírusos betegekhez képest a CC-ben szenvedő betegeknél a hepatocelluláris karcinóma előrehaladottabb stádiumban észlelhető, ami korlátozza a terápiás lehetőségeket és lerövidíti a túlélési időt. Ez a CC-ben szenvedő betegek esetében a felügyeleti programok hiányának tudható be.6 Ezért a CC-ben szenvedők fokozott májbetegsége és szövődményei fontos kérdés az ezeket a betegeket ellátó elsődleges klinikusok számára. A CC-ben szenvedő betegek megfelelő ellátásának biztosítása érdekében megfelelő nyomon követést, szűrési intézkedéseket, a társbetegségek kezelését és korai, pre-OLT beutalást kell biztosítani.

Az OLT utáni explantátum hisztopatológiai vizsgálata segíthet a rejtett etiológiák és elváltozások azonosításában, azonban közel 50-60%-ban az ok meghatározatlan marad.7, 8 Kevés tanulmány vizsgálta az OLT utáni hosszú távú klinikai és graft kimeneteleket. Ezek közül négy tanulmány a kiújuló betegség alacsony gyakoriságát, kedvező kimeneteleket és más recipiensekhez hasonló túlélést mutatott ki.8-11 Álamo és munkatársai tanulmányában12 azonban a krónikus kilökődés és a posztoperatív halálozási arány magasabb, az 5, 10 és 15 éves túlélési arány pedig alacsonyabb volt, mint más OLT etiológiájú esetekben. Egy másik retrospektív vizsgálat a CC és a NASH nagyobb mértékű kiújulását mutatta ki az OLT utáni betegeknél, és összefüggésbe hozható volt a metabolikus szindróma, a magas vérnyomás és az inzulinhasználat jelenlétével.13 Ugyanakkor az OLT utáni allograftban a CC-vel transzplantált betegek egy részénél kialakuló NASH lehetősége arra utal, hogy ez az ok lehetett a most kiújulással jelentkező májbetegség, bár a de novo NASH-t is figyelembe kell venni. Vizsgálatok kimutatták, hogy a NASH szövettani elváltozásai a májbiopszia vagy az explantátum kiértékelése idején már nem feltétlenül azonosíthatók; így a CC-ben szenvedő betegek jelentős részénél a cirrózis kialakulása után kiégett májbetegség (“kiégett NASH”) alakulhat ki.9, 13

A genetikai tényezők, valamint a trombogenetikai és fibrogenetikai mechanizmusok cirrózis kialakulásában játszott szerepének vizsgálata folyamatban van. Egy cirrózisban (beleértve a CC-t is) szenvedő kaukázusi populációban végzett, trombofil genetikai tényezőket érintő vizsgálat azt sugallta, hogy a PAI-1 4G-4G és az MTHFR 677TT kockázati tényezőként szerepet játszhat a májfibrózis és a trombózis kialakulásában. Így a cirrózis genetikája még további tisztázásra vár, mint a kifejezetten CC-ben szenvedő betegek kialakulásának és kimenetelének lehetséges kapcsolata.14

A kriptogén májbetegség továbbra is multifaktoriális és heterogén állapot, amely kihívást jelent a klinikusok és a kutatók számára egyaránt, és további vizsgálatokat érdemel patofiziológiájának és természetes lefolyásának leírása érdekében. A kutatás indokolt a kockázati tényezők meghatározására, a jellemzés javítására és az ok-okozati összefüggések meghatározására irányuló kísérletben. A genetika és a gén-környezet kölcsönhatások fejlődő területe alapot nyújthat az ok-okozati összefüggések meghatározásához. Több adatra van szükség az OLT utáni kimenetelre és túlélésre vonatkozóan a különböző populációkban. Az Explantátumelemzés és a szövettani újraértékelés klinikai támpontokat nyújthat a korábban kizárt okozó tényezők újragondolásához. A hepatológia területén elért új eredményekkel talán képesek leszünk megvilágítani ezt az állapotot és javítani az érintett betegek kezelését, valamint a transzplantáción átesettek hosszú távú eredményeit.